编者按：
近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在减重和代谢疾病治疗领域快速发展，显著改变了肥胖、2型糖尿病及相关代谢异常的治疗格局。尤其是新一代cAMP偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽的出现，为临床与药学研究带来了新的关注。那么，为什么“偏向型激动”会成为GLP-1RA研发的重要方向？埃诺格鲁肽的结构优化如何实现cAMP偏向性？这一机制又可能为临床带来哪些治疗获益？本刊特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌陈璐璐教授，以及北京安贞医院药剂科刘治军教授进行专访，共同解析偏向型GLP-1RA从机制创新到临床应用的转化价值。
聚焦临床：
cAMP偏向性GLP-1RA的治疗获益与慢病管理定位
《国际糖尿病》：
您如何看待GLP-1RA的治疗现状和未来前景？对新一代GLP-1RA最核心的期待是什么？
陈璐璐教授：
GLP-1RA的临床应用是代谢性疾病治疗领域的重要里程碑。该类药物具有多靶点、多效应特点，不仅能够有效改善血糖控制和体重管理，还可作用于中枢神经系统及胃肠道等多个器官系统。随着循证医学证据的不断积累，人们进一步认识到，GLP-1RA除降糖和减重作用外，还可能带来心血管、肾脏等方面的长期获益[1]。基于这些证据，GLP-1RA迅速获得临床医生和患者的广泛认可，相关诊疗指南也相继更新。对于合并心血管疾病高风险或存在体重管理需求的患者，GLP-1RA已被推荐在疾病管理早期优先考虑应用。
然而，GLP-1类药物问世至今已有十余年，其广泛应用过程中也逐渐显现出一定局限性。例如，部分患者在治疗过程中会出现疗效平台期，减重效果难以进一步提升；停药后体重反弹现象较为常见；此外，肌肉量流失等问题也日益受到关注。这些因素在一定程度上影响了药物的长期治疗获益[2]。
因此，我对新一代GLP-1类药物的发展充满期待。药物研发本质上是一个基于临床需求、持续发现问题并不断优化创新的过程。未来的新一代产品有望针对现有药物的不足进一步改进，在疗效强度、治疗持续性以及长期临床获益等方面实现新的突破[3]。
《国际糖尿病》：
埃诺格鲁肽作为cAMP偏向型GLP-1RA，通过减少β-arrestin募集、降低受体脱敏与内化，理论上可能改善长期治疗表现。您认为这一机制在临床上可能带来哪些治疗获益？
陈璐璐教授：
我认为，埃诺格鲁肽最大的特点在于采用了cAMP偏向性激动机制。埃诺格鲁肽通过减少β-arrestin募集，更倾向于保留与疗效相关的cAMP信号通路，从机制上有望延长受体活性时间，减少受体脱敏，使药物作用更加持久和稳定。从临床角度看，这种机制可能带来几方面获益。
首先，有望改善长期治疗中的疗效平台期问题，使降糖和减重效果维持得更稳定、更持久。其次，由于受体内化减少，在相同剂量下可能获得更充分的药效发挥，提高治疗效率。第三，偏向性激动机制还有望降低部分与受体过度激活相关的不良反应，改善患者耐受性和治疗依从性[4]。
当然，这些机制优势最终仍需要更多长期临床研究进一步验证。但从目前研究基础来看，cAMP偏向性激动为GLP-1类药物优化提供了新的方向，也让我们对新一代GLP-1类药物在疗效和安全性方面的进一步优化充满期待。
《国际糖尿病》：
随着我国超重和肥胖患病率持续上升，您如何看待GLP-1类药物在中国肥胖慢病化管理中的临床价值与未来定位？
陈璐璐教授：
随着我国超重和肥胖患病率持续上升，以肥胖为核心的代谢性疾病负担不断加重。除肥胖本身外，其所导致的2型糖尿病、心血管疾病等并发症严重影响患者健康，并给医疗体系带来沉重负担。因此，对肥胖及相关代谢疾病应坚持早期识别、早期干预，而不是等到并发症发生后再进行治疗[5~6]。
在慢病管理中，生活方式干预是基础，药物治疗则是重要支撑。GLP-1RA凭借多靶点代谢调控作用，能够有效改善体重和血糖，已成为肥胖及2型糖尿病治疗的重要选择[1]。其未来价值不仅体现在短期减重和控糖，更在于实现长期、稳定、安全的疾病管理，改善患者远期结局。
随着研究不断深入，GLP-1类药物有望进一步提高肥胖及相关代谢疾病的治疗水平，成为慢病管理的重要选择。
机制探微：
cAMP偏向型GLP-1RA的研发路径及其创新价值
《国际糖尿病》：
从G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导机制来看，为什么“偏向型激动”会成为GLP-1RA研发的重要新方向？
刘治军教授：
“偏向型激动”之所以会成为GLP-1RA研发的重要方向，核心基础来源于GPCR信号转导机制研究的重大突破。从药理机制来看，GLP-1受体被激活后主要启动两条信号通路。一条是充分激活的cAMP通路。它能够促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，同时带来减重等代谢获益，是GLP-1类药物发挥治疗作用的关键机制。另一条是β-arrestin通路。β-arrestin与GLP-1受体结合后，会导致受体脱敏，也就是说，当药物再次作用于受体时，受体反应能力会下降。此外，β-arrestin还会促进受体内化，使受体进入细胞内部，并可能在溶酶体中被降解，从而减少可发挥作用的受体数量。换句话说，β-arrestin通路在一定程度上会削弱GLP-1RA的药效。目前多数GLP-1RA会同时激活这两条通路，长期使用过程中可能出现疗效减弱或耐受现象[7]。
近年来，受GPCR偏向型激动相关研究启发，药物研发出现了新的思路：开发具有“偏向性激动”特征的GLP-1RA，使其更倾向于激活与疗效相关的cAMP通路，同时尽量减少β-arrestin通路激活。理论上，这类药物有望在更低剂量下实现更持久、更稳定的治疗效果，并降低受体脱敏带来的影响[8]。
《国际糖尿病》：
埃诺格鲁肽通过第8位氨基酸替换以及脂肪酸酰化等结构优化，实现了cAMP偏向性。能否从药学机制角度介绍其如何减少β-arrestin募集和GLP-1受体内化？
刘治军教授：
埃诺格鲁肽实现cAMP偏向性激动主要源于两项关键结构优化[8]。首先，其将天然GLP-1第8位丙氨酸替换为缬氨酸（Val8）。第8位丙氨酸是二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）介导裂解的关键位点，该替换可有效提高分子对DPP-4降解的抵抗能力，增强体内稳定性。研究表明，Val8替换在基本保留cAMP生成和钙动员活性的同时，可显著降低β-arrestin募集及GLP-1受体内吞水平，从而减弱β-arrestin介导的受体脱敏和信号终止作用，形成对Gαs-cAMP信号通路的偏向性激活。
第二项关键优化是在第30位赖氨酸残基引入C18脂肪二酸侧链。基于多个脂肪酸酰化位点的系统筛选结果，第30位赖氨酸被证实为兼顾药效学与药代动力学特征的优选修饰位点。该结构修饰不仅维持了较强的cAMP信号激活能力，同时进一步降低β-arrestin募集及受体内吞，从而增强cAMP信号偏向性，并有利于保留与血糖控制和体重降低相关的药理活性。
此外，埃诺格鲁肽与天然GLP-1具有84%的序列同源性。C18脂肪二酸侧链可促进药物与血浆白蛋白的可逆结合，降低肾脏清除并延缓体内代谢过程，从而将消除半衰期延长至约5～6天，支持每周一次给药。
因此，上述两项结构优化不仅赋予埃诺格鲁肽抗DPP-4降解和长效作用特征，更通过降低β-arrestin募集及受体内吞，增强其cAMP信号偏向性，为实现更持久的受体激活、更稳定的药效输出以及潜在更优的耐受性提供了重要的机制学基础。
《国际糖尿病》：
当前GLP-1类药物研发既有“双/多靶点激动剂”路线，也有“偏向型优化”路线。您如何看待偏向型GLP-1RA在疗效、耐受性以及长期治疗潜力方面的创新价值？
刘治军教授：
从基础研究来看，单独激动或抑制葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体本身并不会产生明显减重效果。但无论是GLP-1与GIP双重激动，还是GLP-1激动联合GIP抑制，只要涉及GLP-1受体激活，往往都能够带来显著减重获益。这说明GLP-1通路在减重过程中发挥核心作用。因此，单纯激动GLP-1受体并不意味着疗效一定逊于多靶点药物。以埃诺格鲁肽为例，它通过cAMP偏向性激动机制，更充分地发挥GLP-1通路作用，已经能够实现平均体重降幅达到15.4%的疗效，这一结果本身就具有很好的临床意义[4]。
换句话说，如果通过精准优化单一靶点就能获得与多靶点策略相近的疗效，那么这种研发思路同样具有很高价值。
当然，多靶点激动也是当前重要发展方向，包括GLP-1/GIP双受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂，以及GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂等，都展现出良好研究前景。未来究竟是多靶点策略更具优势，还是通过偏向性激动等技术把单一靶点做到极致更有竞争力，还需要更多临床证据回答。
我认为，这两条研发路径并不是相互替代的关系，而是各有优势、共同发展。最终目标都是在保证安全性的前提下，为患者提供更好的治疗获益。
总结
GLP-1RA研发正迈向更加精准和精细化的发展阶段。以埃诺格鲁肽为代表的偏向型GLP-1RA，通过机制创新为改善长期疗效和代谢获益提供了新可能。未来，GLP-1RA领域仍将围绕安全性、持续性和综合获益不断优化，致力于为患者提供更高质量的治疗选择。
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(7): 545-564.
2.Recasens-Alvarez C, et al. Endocr Rev. 2026; 47(1):1-23.
3.Drucker DJ. Nat Med.?2026; 32(1): 47-57.
4.Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.
5.Pan XF, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6): 373-392.
6.Chen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25 (11): 3390-3399.
7.Jones B, et al. Nature Communications. 2018; 9(1): 1602.
8.Guo WJ, et al. 2023 Sep:75:101762. 2 comments
近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在减重和代谢疾病治疗领域快速发展，显著改变了肥胖、2型糖尿病及相关代谢异常的治疗格局。尤其是新一代cAMP偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽的出现，为临床与药学研究带来了新的关注。那么，为什么“偏向型激动”会成为GLP-1RA研发的重要方向？埃诺格鲁肽的结构优化如何实现cAMP偏向性？这一机制又可能为临床带来哪些治疗获益？本刊特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌陈璐璐教授，以及北京安贞医院药剂科刘治军教授进行专访，共同解析偏向型GLP-1RA从机制创新到临床应用的转化价值。
聚焦临床：
cAMP偏向性GLP-1RA的治疗获益与慢病管理定位
《国际糖尿病》：
您如何看待GLP-1RA的治疗现状和未来前景？对新一代GLP-1RA最核心的期待是什么？
陈璐璐教授：
GLP-1RA的临床应用是代谢性疾病治疗领域的重要里程碑。该类药物具有多靶点、多效应特点，不仅能够有效改善血糖控制和体重管理，还可作用于中枢神经系统及胃肠道等多个器官系统。随着循证医学证据的不断积累，人们进一步认识到，GLP-1RA除降糖和减重作用外，还可能带来心血管、肾脏等方面的长期获益[1]。基于这些证据，GLP-1RA迅速获得临床医生和患者的广泛认可，相关诊疗指南也相继更新。对于合并心血管疾病高风险或存在体重管理需求的患者，GLP-1RA已被推荐在疾病管理早期优先考虑应用。
然而，GLP-1类药物问世至今已有十余年，其广泛应用过程中也逐渐显现出一定局限性。例如，部分患者在治疗过程中会出现疗效平台期，减重效果难以进一步提升；停药后体重反弹现象较为常见；此外，肌肉量流失等问题也日益受到关注。这些因素在一定程度上影响了药物的长期治疗获益[2]。
因此，我对新一代GLP-1类药物的发展充满期待。药物研发本质上是一个基于临床需求、持续发现问题并不断优化创新的过程。未来的新一代产品有望针对现有药物的不足进一步改进，在疗效强度、治疗持续性以及长期临床获益等方面实现新的突破[3]。
《国际糖尿病》：
埃诺格鲁肽作为cAMP偏向型GLP-1RA，通过减少β-arrestin募集、降低受体脱敏与内化，理论上可能改善长期治疗表现。您认为这一机制在临床上可能带来哪些治疗获益？
陈璐璐教授：
我认为，埃诺格鲁肽最大的特点在于采用了cAMP偏向性激动机制。埃诺格鲁肽通过减少β-arrestin募集，更倾向于保留与疗效相关的cAMP信号通路，从机制上有望延长受体活性时间，减少受体脱敏，使药物作用更加持久和稳定。从临床角度看，这种机制可能带来几方面获益。
首先，有望改善长期治疗中的疗效平台期问题，使降糖和减重效果维持得更稳定、更持久。其次，由于受体内化减少，在相同剂量下可能获得更充分的药效发挥，提高治疗效率。第三，偏向性激动机制还有望降低部分与受体过度激活相关的不良反应，改善患者耐受性和治疗依从性[4]。
当然，这些机制优势最终仍需要更多长期临床研究进一步验证。但从目前研究基础来看，cAMP偏向性激动为GLP-1类药物优化提供了新的方向，也让我们对新一代GLP-1类药物在疗效和安全性方面的进一步优化充满期待。
《国际糖尿病》：
随着我国超重和肥胖患病率持续上升，您如何看待GLP-1类药物在中国肥胖慢病化管理中的临床价值与未来定位？
陈璐璐教授：
随着我国超重和肥胖患病率持续上升，以肥胖为核心的代谢性疾病负担不断加重。除肥胖本身外，其所导致的2型糖尿病、心血管疾病等并发症严重影响患者健康，并给医疗体系带来沉重负担。因此，对肥胖及相关代谢疾病应坚持早期识别、早期干预，而不是等到并发症发生后再进行治疗[5~6]。
在慢病管理中，生活方式干预是基础，药物治疗则是重要支撑。GLP-1RA凭借多靶点代谢调控作用，能够有效改善体重和血糖，已成为肥胖及2型糖尿病治疗的重要选择[1]。其未来价值不仅体现在短期减重和控糖，更在于实现长期、稳定、安全的疾病管理，改善患者远期结局。
随着研究不断深入，GLP-1类药物有望进一步提高肥胖及相关代谢疾病的治疗水平，成为慢病管理的重要选择。
机制探微：
cAMP偏向型GLP-1RA的研发路径及其创新价值
《国际糖尿病》：
从G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导机制来看，为什么“偏向型激动”会成为GLP-1RA研发的重要新方向？
刘治军教授：
“偏向型激动”之所以会成为GLP-1RA研发的重要方向，核心基础来源于GPCR信号转导机制研究的重大突破。从药理机制来看，GLP-1受体被激活后主要启动两条信号通路。一条是充分激活的cAMP通路。它能够促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，同时带来减重等代谢获益，是GLP-1类药物发挥治疗作用的关键机制。另一条是β-arrestin通路。β-arrestin与GLP-1受体结合后，会导致受体脱敏，也就是说，当药物再次作用于受体时，受体反应能力会下降。此外，β-arrestin还会促进受体内化，使受体进入细胞内部，并可能在溶酶体中被降解，从而减少可发挥作用的受体数量。换句话说，β-arrestin通路在一定程度上会削弱GLP-1RA的药效。目前多数GLP-1RA会同时激活这两条通路，长期使用过程中可能出现疗效减弱或耐受现象[7]。
近年来，受GPCR偏向型激动相关研究启发，药物研发出现了新的思路：开发具有“偏向性激动”特征的GLP-1RA，使其更倾向于激活与疗效相关的cAMP通路，同时尽量减少β-arrestin通路激活。理论上，这类药物有望在更低剂量下实现更持久、更稳定的治疗效果，并降低受体脱敏带来的影响[8]。
《国际糖尿病》：
埃诺格鲁肽通过第8位氨基酸替换以及脂肪酸酰化等结构优化，实现了cAMP偏向性。能否从药学机制角度介绍其如何减少β-arrestin募集和GLP-1受体内化？
刘治军教授：
埃诺格鲁肽实现cAMP偏向性激动主要源于两项关键结构优化[8]。首先，其将天然GLP-1第8位丙氨酸替换为缬氨酸（Val8）。第8位丙氨酸是二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）介导裂解的关键位点，该替换可有效提高分子对DPP-4降解的抵抗能力，增强体内稳定性。研究表明，Val8替换在基本保留cAMP生成和钙动员活性的同时，可显著降低β-arrestin募集及GLP-1受体内吞水平，从而减弱β-arrestin介导的受体脱敏和信号终止作用，形成对Gαs-cAMP信号通路的偏向性激活。
第二项关键优化是在第30位赖氨酸残基引入C18脂肪二酸侧链。基于多个脂肪酸酰化位点的系统筛选结果，第30位赖氨酸被证实为兼顾药效学与药代动力学特征的优选修饰位点。该结构修饰不仅维持了较强的cAMP信号激活能力，同时进一步降低β-arrestin募集及受体内吞，从而增强cAMP信号偏向性，并有利于保留与血糖控制和体重降低相关的药理活性。
此外，埃诺格鲁肽与天然GLP-1具有84%的序列同源性。C18脂肪二酸侧链可促进药物与血浆白蛋白的可逆结合，降低肾脏清除并延缓体内代谢过程，从而将消除半衰期延长至约5～6天，支持每周一次给药。
因此，上述两项结构优化不仅赋予埃诺格鲁肽抗DPP-4降解和长效作用特征，更通过降低β-arrestin募集及受体内吞，增强其cAMP信号偏向性，为实现更持久的受体激活、更稳定的药效输出以及潜在更优的耐受性提供了重要的机制学基础。
《国际糖尿病》：
当前GLP-1类药物研发既有“双/多靶点激动剂”路线，也有“偏向型优化”路线。您如何看待偏向型GLP-1RA在疗效、耐受性以及长期治疗潜力方面的创新价值？
刘治军教授：
从基础研究来看，单独激动或抑制葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体本身并不会产生明显减重效果。但无论是GLP-1与GIP双重激动，还是GLP-1激动联合GIP抑制，只要涉及GLP-1受体激活，往往都能够带来显著减重获益。这说明GLP-1通路在减重过程中发挥核心作用。因此，单纯激动GLP-1受体并不意味着疗效一定逊于多靶点药物。以埃诺格鲁肽为例，它通过cAMP偏向性激动机制，更充分地发挥GLP-1通路作用，已经能够实现平均体重降幅达到15.4%的疗效，这一结果本身就具有很好的临床意义[4]。
换句话说，如果通过精准优化单一靶点就能获得与多靶点策略相近的疗效，那么这种研发思路同样具有很高价值。
当然，多靶点激动也是当前重要发展方向，包括GLP-1/GIP双受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂，以及GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂等，都展现出良好研究前景。未来究竟是多靶点策略更具优势，还是通过偏向性激动等技术把单一靶点做到极致更有竞争力，还需要更多临床证据回答。
我认为，这两条研发路径并不是相互替代的关系，而是各有优势、共同发展。最终目标都是在保证安全性的前提下，为患者提供更好的治疗获益。
总结
GLP-1RA研发正迈向更加精准和精细化的发展阶段。以埃诺格鲁肽为代表的偏向型GLP-1RA，通过机制创新为改善长期疗效和代谢获益提供了新可能。未来，GLP-1RA领域仍将围绕安全性、持续性和综合获益不断优化，致力于为患者提供更高质量的治疗选择。
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(7): 545-564.
2.Recasens-Alvarez C, et al. Endocr Rev. 2026; 47(1):1-23.
3.Drucker DJ. Nat Med.?2026; 32(1): 47-57.
4.Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.
5.Pan XF, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6): 373-392.
6.Chen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25 (11): 3390-3399.
7.Jones B, et al. Nature Communications. 2018; 9(1): 1602.
8.Guo WJ, et al. 2023 Sep:75:101762. 2 comments
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