胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是目前减重治疗的支柱药物，但仍存在疗效平台期、胃肠道反应不耐受等局限性。新一代cAMP偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽凭借源自诺奖的创新机制，为肥胖症患者体重管理带来新希望。本刊特邀北京大学第三医院洪天配教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院彭永德教授和上海市第十人民医院曲伸教授展开对话，从GLP-1类药物减重治疗难点和痛点出发，深入探讨埃诺格鲁肽的核心机制差异和临床应用价值。
一、肥胖现状及难点：
我国体重管理形势严峻，主流药物GLP-1RA长期应用面临挑战
《国际糖尿病》：
全球及中国肥胖管理面临严峻挑战。2020年全球有22亿（42%）成人存在超重/肥胖，到2035年将达33亿（54%）[1]。我国肥胖的流行趋势与全球同步，成人超重/肥胖率现已超50%，预计到2030年将升至65.3%[2]。2026版《中国肥胖报告》重磅发布，中国疾病预防控制中心（CDC）对全国超18万名成年人的监测数据显示，符合“临床肥胖”诊断标准的比例高达26.9%，即超四分之一成人处于带病肥胖状态（已出现代谢并发症）[3]。临床肥胖患者常合并血脂异常、高血压和糖尿病，心血管代谢负担沉重，管理难度加大，减重同时需重视全面改善代谢。
《国际糖尿病》：
GLP-1RA是当下减重治疗的核心药物，被国内外指南推荐长期使用，但其使用也存在一定局限性，请您结合临床体会谈谈GLP-1减重主要存在哪些挑战和未满足的治疗需求？
曲伸教授：
国内外指南一致推荐胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为减重治疗的一线药物，并建议长期用药[1,2,4,5]。
传统GLP-1药物在肥胖长期管理中仍面临诸多挑战，主要包括：①疗效平台期：减重疗效并非随时间线性增长，一旦进入“平台期”则很难继续减重，常规认为与受体脱敏有关。②停药反弹：BMJ系统综述和Meta分析显示该类药物停药反弹明显，停药后约1.5年体重恢复至基线水平，且初始减重越快、反弹趋势可能越猛[6]。③耐受性较差：恶心、呕吐等胃肠道副作用较为突出，影响长期依从性。
因此，临床亟需疗效更持久、耐受性更佳的新型减重药物，以更好地满足肥胖患者长期体重管理需求，新一代偏向型GLP-1RA应运而生。
二、优化GLP-1治疗：
全球首个偏向型GLP-1RA为肥胖管理提供新选择
《国际糖尿病》：
埃诺格鲁肽是全球首个偏向型GLP-1RA，请您介绍一下它与传统GLP-1RA相比的核心差异和特点是什么？
洪天配教授：
源自诺奖的创新机制：埃诺格鲁肽偏向激活关键cAMP信号通路
埃诺格鲁肽是我国自主研发的全球首个偏向型GLP-1RA，开启GLP-1优化治疗新方向。埃诺格鲁肽的创新机制源自2012年诺贝尔奖成果——G蛋白偶联受体（GPCR）的发现。GLP-1受体属于GPCR，被激活后会启动细胞内两条核心信号通路：其中cAMP通路（G蛋白通路）是与降糖、减重等治疗作用相关的经典信号通路；而β-arrestin通路可介导GLP-1受体内吞与脱敏，并与胃肠道不良反应相关。基于诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz教授与Brian K. Kobilka教授对GPCR信号转导机制的深刻理解[7]，诞生了“偏向性信号通路激活”的设计理念，即开发偏向G蛋白的GLP-1RA（不导致β-arrestin的募集），可能会带来更有效的治疗药物[8]。
埃诺格鲁肽与传统非偏向型GLP-RA的核心机制差异在于偏向激动cAMP通路，同时大幅降低β-arrestin募集，从而降低受体脱敏和内化的发生（图1）[9]。这一偏向型机制可能通过维持细胞表面活性受体的数量，实现更持久、强效的血糖与体重控制；同时，可能减少与不良反应相关的信号通路激活，带来更佳的胃肠道耐受性；最终，驱动多方面代谢获益。这使其可能有助于弥补传统GLP-1药物的短板，优化GLP-1治疗。
图1. 非偏向型与偏向型GLP-1RA的作用机制差异
《国际糖尿病》：
基于现有循证，请您介绍一下埃诺格鲁肽在中国人群中的减重疗效如何？
曲伸教授：
减重效果显著：埃诺格鲁肽强效持久减重，头对头中期结果显示优于司美格鲁肽
需强调肥胖存在种族差异，埃诺格鲁肽的一大优势就在于其循证证据均来自中国人群。SLIMMER是国内大规模GLP-1减重的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，共纳入664例中国成年超重/肥胖受试者。结果证实，埃诺格鲁肽2.4mg治疗48周，平均体重降幅达15.4%，其中超九成（93%）患者实现了5%以上的体重减轻。而且，在整个48周治疗期间体重呈持续下降趋势，未达平台期，（图2），表明其长效持久减重优势明显[10]。
图2. SLIMMER研究：埃诺格鲁肽治疗48周内体重持续减轻，未见平台期
SLIMMER-UP-SWITCH研究首次头对头比较偏向型与非偏向型GLP-1RA减重疗效与安全性，这项多中心、随机、开放标签的II期临床试验共纳入中国163例成年肥胖患者。ADA 2026会议上公布的中期结果显示，在同等剂量下埃诺格鲁肽2.4mg减重疗效显著优于司美格鲁肽2.4mg，20周相对基线体重降幅较司美格鲁肽提高近35%（12.8% vs. 9.5%, P<0.001，图3)；近99%的患者体重减轻≥5%，即几乎所有患者均对治疗有反应，表明这是一种普适性很强的减重药物；此外，实现体重减轻≥10%的患者比例接近于司美格鲁肽2倍（74.4% vs. 39.5%，P<0.001，图4）[11]。
图3. SLIMMER-UP-SWITCH中期分析：体重随时间的变化
图4. 第20周时达到不同减重目标的患者比例
《国际糖尿病》：
除减重外，临床研究还发现埃诺格鲁肽能为患者带来全面代谢获益，能否请您详细介绍？
彭永德教授：
全面代谢获益：埃诺格鲁肽改善多重代谢紊乱，满足“临床肥胖”患者综合管理需求
除减重外，埃诺格鲁肽还可为超重/肥胖患者带来多维度代谢获益。SLIMMER研究中，埃诺格鲁肽2.4 mg治疗48周，可实现以下多重代谢获益[10]：①改善血压/血脂谱：收缩压显著下降6.69 mmHg，甘油三酯显著下降24.8%、高密度脂蛋白胆固醇升高16.4%。②改善肝功能指标和尿酸水平：基线合并脂肪肝患者的肝脏脂肪含量平均降低53.1%，尿酸水平下降52.7 μmol/L。③改善血糖、胰岛素抵抗：糖代谢核心指标HbA1c、空腹血糖均明显降低，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降1.91，较安慰剂组均有显著差异。④改善患者生活质量评分：在患者报告结局上，健康调查简表（SF-36）、体重对生活质量影响量表（IWQOL-Lite-CT）多个维度评分均显著改善。
《国际糖尿病》：
GLP-1类药物的不良反应和依从性是临床常见问题，在安全性和耐受性上埃诺格鲁肽表现如何？
洪天配教授：
安全耐受性良好：埃诺格鲁肽胃肠道不良反应多为轻中度且短暂，停药率低
GLP-1药物的不良反应和依从性备受临床关注，洪天配教授介绍了埃诺格鲁肽在临床试验中的安全性和耐受性。该药整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为临床应用提供了坚实的保障。发生率≥5%的常见不良反应为腹泻、食欲下降、恶心、呕吐，均为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随剂量稳定后逐渐减轻，且中位持续时间较短（仅2-4天）[10]。埃诺格鲁肽治疗期间，因不良事件导致的治疗中断率仅为2%，因胃肠道不良事件导致治疗中断的比例仅为0.6%，有助于提升长期依从性[10]。
三、前景及展望：
偏向型GLP-1RA将在肥胖管理中发挥重要作用，应用前景广阔
偏向型GLP-1RA通过优先激活cAMP信号通路、减少β-arrestin募集，从分子机制上实现了与传统GLP-1RA的本质区别，为高效、长效减重奠定基础。从目前临床证据来看，埃诺格鲁肽凭借其创新机制，在中国肥胖患者中，不仅显著减轻体重，而且展现出持久减重、减少反弹、耐受性良好等优势，同时还能改善血糖、血脂、血压、尿酸等多项代谢指标，有助于患者长期坚持治疗。展望未来，期待开展更多临床研究，包括心肾结局试验，进一步积累其全面获益的证据。
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.
2.中华医学会糖尿病学分会, 等. 中华内科杂志. 2025; 64 (7) : 604-613.
3.Wang Z, et al. Nutrients.?2026; 18(6): 983.
4.Celletti F, et al. JAMA. 2026; 335(5): 434-438.?
5.American Diabetes Association Professional Practice Committee for Obesity. BMJ Open Diabetes Res Care. 2026; 13(Suppl 1): e005729.
6.West S, et al. BMJ. 2026; 392:e085304.
7.The Nobel Prize in Chemistry 2012. Available at: NobelPrize.org. Accessed on Thu. 26 Feb 2026.
8.Liu S, et al. Circ Res. 2024; 135(1): 174-197.
9.Tan TM. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 728-730.
10.Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.
11.Ji L, et al. Presented at Late Breaking Poster Session. June 7, ADA 2026 Scientific Sessions. 2849-LB. 2 comments
一、肥胖现状及难点：
我国体重管理形势严峻，主流药物GLP-1RA长期应用面临挑战
《国际糖尿病》：
全球及中国肥胖管理面临严峻挑战，近期2026版“中国肥胖报告”重磅发布，请您介绍一下相关流行病学及管理难点？
全球及中国肥胖管理面临严峻挑战。2020年全球有22亿（42%）成人存在超重/肥胖，到2035年将达33亿（54%）[1]。我国肥胖的流行趋势与全球同步，成人超重/肥胖率现已超50%，预计到2030年将升至65.3%[2]。2026版《中国肥胖报告》重磅发布，中国疾病预防控制中心（CDC）对全国超18万名成年人的监测数据显示，符合“临床肥胖”诊断标准的比例高达26.9%，即超四分之一成人处于带病肥胖状态（已出现代谢并发症）[3]。临床肥胖患者常合并血脂异常、高血压和糖尿病，心血管代谢负担沉重，管理难度加大，减重同时需重视全面改善代谢。
《国际糖尿病》：
GLP-1RA是当下减重治疗的核心药物，被国内外指南推荐长期使用，但其使用也存在一定局限性，请您结合临床体会谈谈GLP-1减重主要存在哪些挑战和未满足的治疗需求？
曲伸教授：
国内外指南一致推荐胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为减重治疗的一线药物，并建议长期用药[1,2,4,5]。
传统GLP-1药物在肥胖长期管理中仍面临诸多挑战，主要包括：①疗效平台期：减重疗效并非随时间线性增长，一旦进入“平台期”则很难继续减重，常规认为与受体脱敏有关。②停药反弹：BMJ系统综述和Meta分析显示该类药物停药反弹明显，停药后约1.5年体重恢复至基线水平，且初始减重越快、反弹趋势可能越猛[6]。③耐受性较差：恶心、呕吐等胃肠道副作用较为突出，影响长期依从性。
因此，临床亟需疗效更持久、耐受性更佳的新型减重药物，以更好地满足肥胖患者长期体重管理需求，新一代偏向型GLP-1RA应运而生。
二、优化GLP-1治疗：
全球首个偏向型GLP-1RA为肥胖管理提供新选择
《国际糖尿病》：
埃诺格鲁肽是全球首个偏向型GLP-1RA，请您介绍一下它与传统GLP-1RA相比的核心差异和特点是什么？
洪天配教授：
源自诺奖的创新机制：埃诺格鲁肽偏向激活关键cAMP信号通路
埃诺格鲁肽是我国自主研发的全球首个偏向型GLP-1RA，开启GLP-1优化治疗新方向。埃诺格鲁肽的创新机制源自2012年诺贝尔奖成果——G蛋白偶联受体（GPCR）的发现。GLP-1受体属于GPCR，被激活后会启动细胞内两条核心信号通路：其中cAMP通路（G蛋白通路）是与降糖、减重等治疗作用相关的经典信号通路；而β-arrestin通路可介导GLP-1受体内吞与脱敏，并与胃肠道不良反应相关。基于诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz教授与Brian K. Kobilka教授对GPCR信号转导机制的深刻理解[7]，诞生了“偏向性信号通路激活”的设计理念，即开发偏向G蛋白的GLP-1RA（不导致β-arrestin的募集），可能会带来更有效的治疗药物[8]。
埃诺格鲁肽与传统非偏向型GLP-RA的核心机制差异在于偏向激动cAMP通路，同时大幅降低β-arrestin募集，从而降低受体脱敏和内化的发生（图1）[9]。这一偏向型机制可能通过维持细胞表面活性受体的数量，实现更持久、强效的血糖与体重控制；同时，可能减少与不良反应相关的信号通路激活，带来更佳的胃肠道耐受性；最终，驱动多方面代谢获益。这使其可能有助于弥补传统GLP-1药物的短板，优化GLP-1治疗。
图1. 非偏向型与偏向型GLP-1RA的作用机制差异
《国际糖尿病》：
基于现有循证，请您介绍一下埃诺格鲁肽在中国人群中的减重疗效如何？
曲伸教授：
减重效果显著：埃诺格鲁肽强效持久减重，头对头中期结果显示优于司美格鲁肽
需强调肥胖存在种族差异，埃诺格鲁肽的一大优势就在于其循证证据均来自中国人群。SLIMMER是国内大规模GLP-1减重的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，共纳入664例中国成年超重/肥胖受试者。结果证实，埃诺格鲁肽2.4mg治疗48周，平均体重降幅达15.4%，其中超九成（93%）患者实现了5%以上的体重减轻。而且，在整个48周治疗期间体重呈持续下降趋势，未达平台期，（图2），表明其长效持久减重优势明显[10]。
图2. SLIMMER研究：埃诺格鲁肽治疗48周内体重持续减轻，未见平台期
SLIMMER-UP-SWITCH研究首次头对头比较偏向型与非偏向型GLP-1RA减重疗效与安全性，这项多中心、随机、开放标签的II期临床试验共纳入中国163例成年肥胖患者。ADA 2026会议上公布的中期结果显示，在同等剂量下埃诺格鲁肽2.4mg减重疗效显著优于司美格鲁肽2.4mg，20周相对基线体重降幅较司美格鲁肽提高近35%（12.8% vs. 9.5%, P<0.001，图3)；近99%的患者体重减轻≥5%，即几乎所有患者均对治疗有反应，表明这是一种普适性很强的减重药物；此外，实现体重减轻≥10%的患者比例接近于司美格鲁肽2倍（74.4% vs. 39.5%，P<0.001，图4）[11]。
图3. SLIMMER-UP-SWITCH中期分析：体重随时间的变化
图4. 第20周时达到不同减重目标的患者比例
《国际糖尿病》：
除减重外，临床研究还发现埃诺格鲁肽能为患者带来全面代谢获益，能否请您详细介绍？
彭永德教授：
全面代谢获益：埃诺格鲁肽改善多重代谢紊乱，满足“临床肥胖”患者综合管理需求
除减重外，埃诺格鲁肽还可为超重/肥胖患者带来多维度代谢获益。SLIMMER研究中，埃诺格鲁肽2.4 mg治疗48周，可实现以下多重代谢获益[10]：①改善血压/血脂谱：收缩压显著下降6.69 mmHg，甘油三酯显著下降24.8%、高密度脂蛋白胆固醇升高16.4%。②改善肝功能指标和尿酸水平：基线合并脂肪肝患者的肝脏脂肪含量平均降低53.1%，尿酸水平下降52.7 μmol/L。③改善血糖、胰岛素抵抗：糖代谢核心指标HbA1c、空腹血糖均明显降低，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降1.91，较安慰剂组均有显著差异。④改善患者生活质量评分：在患者报告结局上，健康调查简表（SF-36）、体重对生活质量影响量表（IWQOL-Lite-CT）多个维度评分均显著改善。
《国际糖尿病》：
GLP-1类药物的不良反应和依从性是临床常见问题，在安全性和耐受性上埃诺格鲁肽表现如何？
洪天配教授：
安全耐受性良好：埃诺格鲁肽胃肠道不良反应多为轻中度且短暂，停药率低
GLP-1药物的不良反应和依从性备受临床关注，洪天配教授介绍了埃诺格鲁肽在临床试验中的安全性和耐受性。该药整体耐受性良好，不良反应以轻中度一过性胃肠道反应为主，且发生率随时间推移而下降，为临床应用提供了坚实的保障。发生率≥5%的常见不良反应为腹泻、食欲下降、恶心、呕吐，均为轻中度，主要发生在剂量滴定期，随剂量稳定后逐渐减轻，且中位持续时间较短（仅2-4天）[10]。埃诺格鲁肽治疗期间，因不良事件导致的治疗中断率仅为2%，因胃肠道不良事件导致治疗中断的比例仅为0.6%，有助于提升长期依从性[10]。
三、前景及展望：
偏向型GLP-1RA将在肥胖管理中发挥重要作用，应用前景广阔
偏向型GLP-1RA通过优先激活cAMP信号通路、减少β-arrestin募集，从分子机制上实现了与传统GLP-1RA的本质区别，为高效、长效减重奠定基础。从目前临床证据来看，埃诺格鲁肽凭借其创新机制，在中国肥胖患者中，不仅显著减轻体重，而且展现出持久减重、减少反弹、耐受性良好等优势，同时还能改善血糖、血脂、血压、尿酸等多项代谢指标，有助于患者长期坚持治疗。展望未来，期待开展更多临床研究，包括心肾结局试验，进一步积累其全面获益的证据。
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.
2.中华医学会糖尿病学分会, 等. 中华内科杂志. 2025; 64 (7) : 604-613.
3.Wang Z, et al. Nutrients.?2026; 18(6): 983.
4.Celletti F, et al. JAMA. 2026; 335(5): 434-438.?
5.American Diabetes Association Professional Practice Committee for Obesity. BMJ Open Diabetes Res Care. 2026; 13(Suppl 1): e005729.
6.West S, et al. BMJ. 2026; 392:e085304.
7.The Nobel Prize in Chemistry 2012. Available at: NobelPrize.org. Accessed on Thu. 26 Feb 2026.
8.Liu S, et al. Circ Res. 2024; 135(1): 174-197.
9.Tan TM. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 728-730.
10.Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.
11.Ji L, et al. Presented at Late Breaking Poster Session. June 7, ADA 2026 Scientific Sessions. 2849-LB. 2 comments
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