编者按：近年来，2型糖尿病（T2DM）患病率不断上升，糖尿病相关慢性肾病（CKD）疾病负担也日趋加重，已成为全球重要的公共卫生问题。如何保护T2DM相关CKD患者的肾功能，预防心血管事件发生，是第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会热门话题之一。在EASD年会期间，中国学者分享了FIGARO-DKD研究中国亚组最新结果[1]，引发广泛关注——非奈利酮在中国亚组人群中的心血管获益与总体人群一致，改善肾脏结局疗效甚至更显著，且安全性较好。这是否提示非奈利酮有望成为更适合中国患者的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）？本刊特邀南方医科大学南方医院薛耀明教授结合该研究结果进行解读。

薛耀明 教授

南方医科大学南方医院

FIGARO-DKD亚组研究：使用非奈利酮治疗，中国患者获益更显著

FIGARO-DKD研究共纳入全球47个国家7437例T2DM相关CKD患者，其中中国亚组有325例患者，50%接受非奈利酮治疗。基线时，中国亚组患者的体重指数（BMI）较低，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）高于研究总体人群。研究结果显示：

非奈利酮可以更显著降低中国亚组人群的肾脏复合结局风险达52%（HR 0.48，95%CI：0.29~0.79），获益程度远高于研究总体人群中13%的肾脏风险降幅（HR 0.87，95%CI：0.76~1.01），且第36个月时需治疗人数（NNT）仅为7例（95%CI：4~22）。

在降低心血管事件风险方面，中国人群与研究总体人群有一致获益（HR 0.91，95%CI：0.50~1.67 vs. HR 0.87，95%CI：0.76~0.98；交互作用P值=0.49）（图1）。

中国亚组人群UACR从基线至第4个月的变化结果也与研究总人群一致。与安慰剂相比，非奈利酮可使中国患者UACR从基线到第4个月显著下降39%[中国人群：最小二乘（LS）均值比0.61，95%CI：0.53~0.70；研究总体人群：LS均值比0.68，95%CI：0.65~0.70]，且该效应持续整个研究期间。

在安全性方面，使用非奈利酮后，所有人群的总体安全性特征类似。

图1. FIGARO-DKD中国亚组肾脏复合终点和心血管复合终点结果

综上，在FIGARO-DKD研究中，非奈利酮用于中国亚组人群与总体人群的心血管获益一致，在改善肾脏结局方面甚至疗效更加显著，且安全性较好。

新一代MRA非奈利酮结构创新，独特机制可为中国患者提供更有力保护

非奈利酮是全球首个用于治疗T2DM相关CKD的新型MRA，目前认为，非奈利酮有可能为中国患者带来更多获益的潜在原因与中国人群的盐摄入较多以及肾脏损伤更为严重有关。

众所周知，中国人每天的钠摄入量远远高于推荐量，高盐饮食可能会引起更严重的MR过度激活，而MR过度激活会诱导肾脏和心脏中的促炎因子和促纤维化因子表达，最终导致肾病进展、心血管事件发生。非奈利酮由于具有创新性化学结构（独特的块状结构）且在心肾平衡分布，对MR具有更高的亲和力和高选择性，通过抑制MR过度激活来发挥作用，抑制炎症及纤维化（图2）[2-5]，可能为有高盐摄入特征的中国人群带来更明显的肾脏获益。

图2. 非奈利酮的理化特性及药理学优势

此外，无论是在FIDELIO-DKD研究[6]还是FIGARO-DKD研究[7]中，中国亚组的蛋白尿（UACR中位数）基线水平均高于研究总体人群[1,8]，提示疾病可能更严重，故效果更加明显。当然，以上数据仅来自亚组人群分析，未来如果有非奈利酮在中国更广泛人群中的更多数据，将会为临床提供更多参考。

丰富证据助力非奈利酮获最新指南推荐，两大亚组均支持中国患者更多获益

FIDELIO-DKD[6]和FIGARO-DKD[7]研究是迄今在T2DM相关CKD患者中开展的规模最大的Ⅲ期临床研究，研究人群涵盖了从轻中度到重度CKD患者，旨在比较非奈利酮与安慰剂在肾脏和心血管方面的获益，终点涵盖心血管和肾脏复合终点等，两项研究终点互补，相互验证，研究结果相继于2021年和2022年重磅发布，均证实非奈利酮可减少CKD进展和心血管事件。正是基于非奈利酮的充分循证医学证据：

2023美国糖尿病协会（ADA）指南[9]对于糖尿病相关CKD患者治疗，推荐使用新型MRA非奈利酮用于肾心保护，在获得A级推荐基础上，进一步升级推荐非奈利酮与其他药物共同用于肾心保护，而不是在其他治疗无效时作为替代治疗。

在最新发布的2023欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病患者心血管疾病管理指南[10]中，非奈利酮获得最高级别ⅠA级推荐，可为T2DM合并CKD患者带来心血管和肾脏的双重获益，且获益独立于降压及降糖治疗，其用药地位与血压控制、SGLT2i并列为三大I类药物，进一步确定了糖尿病相关CKD综合管理“金三角”的治疗新格局，非奈利酮成为治疗基石。

国际指南多基于研究总体数据，由于非奈利酮Ⅲ期研究纳入了包括欧洲、美洲、亚太等不同地区的患者，其疗效是否具有人种差异？中国患者是否真正能从非奈利酮治疗中获益？这些是广大中国临床医生和患者格外关注的问题。因此，两大研究的中国亚组数据相继出炉，很好地解答了我们的疑惑：

2022年，FIDELIO-DKD研究中国亚组（n=372）数据发布[8]。结果显示，非奈利酮显著降低中国人群肾脏复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾病死亡）相对风险达41%（数值上远高于全球总体人群中18%的降幅），心血管获益与整体人群一致；

本次EASD年会发布的FIGARO-DKD中国亚组数据[1]不负众望，结果证实非奈利酮获益与FIDELIO-DKD中国亚组数据相似——两大Ⅲ期研究均证实，在标准治疗基础上，非奈利酮能够更有效降低中国患者肾脏复合终点风险，心血管获益与研究总体人群一致，极大鼓舞了中国临床医生对于非奈利酮治疗的信心。

结语

本次EASD年会上公布的FIGARO-DKD中国亚组数据无疑意义非凡，与FIDELIO-DKD中国亚组结果遥相呼应，提示非奈利酮有可能为中国患者带来更多获益，其结果对于中国患者具有更高的参考价值和意义。期待随着非奈利酮在中国临床应用的普及，将会有越来越多患者从中受益。

参考文献

1. Ping Li, et al. Presented at 2023 EASD. Oral Presentation & Abstract 701.

2. Amazit L, et al. J Biol Chem. 2015; 290(36): 21876-21889.

3. kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 271-305.

4. Yang P, et al. Metabolism. 2016; 65(9): 1342-1349.

5. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2021; 42(2): 152-161.

6. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.

7. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.

8. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022ASN. Poster: SA-PO273.

9. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S5-S291.

10. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.

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