编者按
近年来，肠促胰素类药物研发如火如荼，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已从单纯降糖药物发展为覆盖代谢、心血管等多领域的治疗选择，而肠促胰素类药物的研发也进入多靶点爆发期，GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的双靶协同机制备受行业关注。近日，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授在“减重前沿学术研讨会”上，从药学视角深入解析了GLP-1/GIP双靶激动剂瑞普泊肽（Ribupatide）的创新设计与临床价值，揭示了GLP-1与GIP双靶点协同的分子机制奥秘。
GLP-1：
代谢领域的基石靶点
在肠促胰素类药物中，GLP-1无疑是最为人熟知的靶点。其核心特点是葡萄糖浓度依赖性，血糖高时刺激胰岛素分泌，血糖低时刺激作用减弱，这一特性使其低血糖风险在所有降糖药物中几乎最低。
01、GLP-1双重途径介导强效减重
GLP-1的价值远不止于降糖，减重是其另一大核心临床价值。吕晓希教授介绍，GLP-1的减重效应主要通过两条途径实现：一是延缓胃肠道蠕动与胃酸分泌，延长饱腹感；二是透过血脑屏障，激活中枢神经系统的GLP-1受体，促进厌食性肽释放、减少促食欲性肽分泌，同时降低食物相关的奖赏应答，从多维度减少进食[1-3]。
02、中枢GLP-1受体是减重核心靶点
GLP-1受体广泛分布于人体中枢神经、胃肠道、肝脏、胰腺、肾脏、心血管等全身多器官组织。临床前研究证实[4]，中枢GLP-1受体在减重中占据主导地位。动物实验显示，敲除小鼠中枢GLP-1受体后，GLP-1受体激动剂的食欲抑制作用几乎完全消失，减重效应也大幅减弱；而敲除迷走神经上的GLP-1受体，药物的减重效果并未受到显著影响。
03、实现全身多器官代谢保护
GLP-1受体激动剂作用于外周，可减少肝脏糖异生与脂肪沉积、改善血管功能与血脂谱、促进钠排泄发挥肾脏保护作用。吕晓希教授强调，GLP-1的降糖、减重与靶器官保护作用通过不同信号通路介导，并非简单的因果递进，这也是其能够实现全身多维度获益的重要原因。
二、GIP：
被低估的代谢调控多面手
02、外周靶向脂肪组织，GIP拥有独特减脂通路
在减重与代谢调控方面，GIP更有着不可替代的外周作用。吕晓希教授解释，白色脂肪组织上几乎不表达GLP-1受体，因此GLP-1的减重主要依赖中枢调控；而GIP受体在白色脂肪组织上有明确表达，GIP受体激动剂可直接作用于脂肪组织，促进脂肪分解与供能，从外周层面直接动员脂肪。此外，GIP还可作用于中枢神经系统抑制食欲、作用于骨骼促进骨形成，具备多器官代谢调控潜力。
03、单一GIP激动剂为何无法独立成药
既然GIP如此重要，为何始终没有单纯的GIP受体激动剂上市？吕晓希教授点明了其中的核心问题：单纯使用GIP受体激动剂减重和降糖效果微弱[6]。其一，2型糖尿病患者的GIP受体表达量显著下调，几乎难以被有效激活；其二，GIP受体极易发生内陷性降解，激活后很快就会脱敏，难以维持持续的药理效应。动物实验也证实[7]，单独使用GIP受体激动剂，既无法显著减少食物摄入量，也不能带来明确的体重下降，单药成药的路径难以走通。
三、一“主”一“辅”
GLP-1为"主"，掌主导之权；GIP为"辅"，行协同之责
最早开展GLP-1与GIP协同研究的是多伦多大学的Daniel Drucker教授，他最重要的发现是：GIP受体与GLP-1受体为细胞共受体，两者结合在一起，激活GLP-1通路可保护GIP受体，避免其降解失活，维持GIP持续起效[8]。吕晓希教授解释，所有肠促胰素多靶点药物（含GCG/GIP的多靶点复方制剂）均无法脱离GLP-1，GLP-1是不可或缺的核心基石，其他靶点作为辅助。他用一个生动的比喻解释了这一关系：“就和中药方剂一样，君臣佐使。GLP-1一定是‘君’，GIP则是‘臣’，唯有强效激活GLP-1，其余靶点才能释放协同价值。
01、疗效层面：双靶协同，实现1+1>2的减重增效
在疗效层面，GIP核心价值为增效，协同GLP-1疗效，减少饥饿感、提升饱腹感，二者联用的减重效果远优于单靶点用药[9,10]。同时GIP能直接作用外周白色脂肪组织促进脂肪分解，与GLP-1中枢抑食机制互补，从减少摄入、增加消耗两端同步降低体重。
02、降低不良反应，胃肠道耐受性改善
GLP-1受体激动剂最常见的不良反应是胃肠道反应，尤其是基于中枢的恶心和呕吐。很多患者在用药过程中难以耐受，无法达到最大获益剂量，这在很大程度上限制了药物疗效的充分发挥。而GIP的加入恰好能够改善这一问题[11]。吕晓希教授解释，GIP可通过激活脑干后极区的抑制性神经元，促进GABA（γ-氨基丁酸）释放，进而抑制介导恶心呕吐的兴奋性神经元，阻断恶心信号的传导。动物实验数据显示，单独使用GLP-1受体激动剂会显著增加小鼠恶心与呕吐发作次数；而联合GIP受体激动剂后，这些反应均被显著抑制，胃肠道耐受性明显提升。
四、瑞普泊肽创新分子机制：
以GLP-1为骨架，适量引入GIP的嵌合肽设计
明确了双靶协同的价值，如何设计一个分子同时实现GLP-1与GIP的精准激活，是药物研发的关键。吕晓希教授介绍，目前成熟的双靶激动剂采用嵌合肽设计，即以其中一个肽的序列为骨架，通过氨基酸修饰改造，使其同时具备结合并激活两个受体的能力。
02、高靶点亲和力加持，低剂量即可实现减重优效性
药效数据显示[13]，瑞普泊肽对GLP-1受体的EC50（半数有效浓度）为5皮摩尔，相较于替尔泊肽的13皮摩尔，亲和力提升约2.6倍。瑞普泊肽的高亲和力为其“以小博大”奠定了坚实的分子基础，亲和力越高意味着激动效率更高，所需剂量更低，具备更突出的药理效能：其6 mg与替尔泊肽15 mg减重效果相当，4 mg与替尔泊肽10 mg疗效相当。临床数据显示，瑞普泊肽6 mg使受试者体重较基线下降19.2%，腰围平均减少14.4 cm[14]。
03、低剂量搭配长效结构，兼顾用药安全与长期依从性
吕晓希教授指出，更低的有效剂量意味着药物在体内暴露更精准，在保证疗效的同时，也为安全性提供了更多保障。研究显示[14]，瑞普泊肽整体安全性良好，因不良反应终止治疗的患者仅0.9%，胃肠道不良事件发生率低，因恶心、呕吐停药率均仅0.2%。此外，瑞普泊肽在第14位赖氨酸接入C20二元脂肪酸链[12]，将药物半衰期延长至约8天，维持期每两周一次给药仍可稳定维持减重效果，也进一步提升了患者的用药依从性。
结语
GLP-1与GIP的双靶组合，凭借“增强疗效、减少不良反应”的双重优势，成为当前减重与代谢领域重要研发方向之一。瑞普泊肽以GLP-1为骨架的创新设计，既遵循了“主辅协同”的药理规律，又通过精准的分子优化实现了疗效、安全性与便利性的多重提升。随着更多临床研究数据的公布与临床应用的拓展，这款创新双靶制剂有望为更多肥胖与代谢疾病患者带来新的治疗选择。
参考文献
1.Moiz A, et al. Am J Med. 2025 Jun;138(6)934-940.
2. Al-Noshokaty TM, et al. Toxicol Rep. 2025 Jan 16;14:101895.
3. Rico-Fontalvo J, et al. J Bras Nefrol. 2024 Oct-Dec;46(4):e20240101.
4. Sisley S, et al.J Clin Invest. 2014 Jun;124(6):2456-63.
5. Ciardullo S, et al.Acta Diabetologica (2024) 61:941–950
6.Borner T, et al. Sci Adv. 2025 Jun 20;11(25):eadu1589.
7. Geisler CE, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Jan;25(1):56-67
8. Baggio LL, et al. Mol Metab. 2021 Apr;46:101090.
9. Masuda Y, Ohbayashi K, Iwasaki Y. Diabetol Int. 2025 May 20.
10. Hansford R, Buller S, Tsang AH. Cell Metab. 2025 Sep 2;37(9):1820-1834.e5.
11. Borner T, et al. Sci Adv. 2025 Jun 20;11(25):eadu1589.
12. HRS9531专利 WO2021/239082A1.
13. 2023EASD大会：Safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of a dual GLP-1/GIP receptor agonist (HRS9531) in healthy subjects
14. Phase 3 Trial of HRS9531, a GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Chinese Adults with Overweight or Obesity. X. Li et al. ObesityWeek 2025, Annual Meeting of the Obesity Society, Atlanta, GA, November 2025. 2 comments
近年来，肠促胰素类药物研发如火如荼，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已从单纯降糖药物发展为覆盖代谢、心血管等多领域的治疗选择，而肠促胰素类药物的研发也进入多靶点爆发期，GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的双靶协同机制备受行业关注。近日，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授在“减重前沿学术研讨会”上，从药学视角深入解析了GLP-1/GIP双靶激动剂瑞普泊肽（Ribupatide）的创新设计与临床价值，揭示了GLP-1与GIP双靶点协同的分子机制奥秘。
GLP-1：
代谢领域的基石靶点
在肠促胰素类药物中，GLP-1无疑是最为人熟知的靶点。其核心特点是葡萄糖浓度依赖性，血糖高时刺激胰岛素分泌，血糖低时刺激作用减弱，这一特性使其低血糖风险在所有降糖药物中几乎最低。
01、GLP-1双重途径介导强效减重
GLP-1的价值远不止于降糖，减重是其另一大核心临床价值。吕晓希教授介绍，GLP-1的减重效应主要通过两条途径实现：一是延缓胃肠道蠕动与胃酸分泌，延长饱腹感；二是透过血脑屏障，激活中枢神经系统的GLP-1受体，促进厌食性肽释放、减少促食欲性肽分泌，同时降低食物相关的奖赏应答，从多维度减少进食[1-3]。
02、中枢GLP-1受体是减重核心靶点
GLP-1受体广泛分布于人体中枢神经、胃肠道、肝脏、胰腺、肾脏、心血管等全身多器官组织。临床前研究证实[4]，中枢GLP-1受体在减重中占据主导地位。动物实验显示，敲除小鼠中枢GLP-1受体后，GLP-1受体激动剂的食欲抑制作用几乎完全消失，减重效应也大幅减弱；而敲除迷走神经上的GLP-1受体，药物的减重效果并未受到显著影响。
03、实现全身多器官代谢保护
GLP-1受体激动剂作用于外周，可减少肝脏糖异生与脂肪沉积、改善血管功能与血脂谱、促进钠排泄发挥肾脏保护作用。吕晓希教授强调，GLP-1的降糖、减重与靶器官保护作用通过不同信号通路介导，并非简单的因果递进，这也是其能够实现全身多维度获益的重要原因。
二、GIP：
被低估的代谢调控多面手
01、GIP：最早发现、独具双向调控优势的肠促胰素
02、外周靶向脂肪组织，GIP拥有独特减脂通路
在减重与代谢调控方面，GIP更有着不可替代的外周作用。吕晓希教授解释，白色脂肪组织上几乎不表达GLP-1受体，因此GLP-1的减重主要依赖中枢调控；而GIP受体在白色脂肪组织上有明确表达，GIP受体激动剂可直接作用于脂肪组织，促进脂肪分解与供能，从外周层面直接动员脂肪。此外，GIP还可作用于中枢神经系统抑制食欲、作用于骨骼促进骨形成，具备多器官代谢调控潜力。
03、单一GIP激动剂为何无法独立成药
既然GIP如此重要，为何始终没有单纯的GIP受体激动剂上市？吕晓希教授点明了其中的核心问题：单纯使用GIP受体激动剂减重和降糖效果微弱[6]。其一，2型糖尿病患者的GIP受体表达量显著下调，几乎难以被有效激活；其二，GIP受体极易发生内陷性降解，激活后很快就会脱敏，难以维持持续的药理效应。动物实验也证实[7]，单独使用GIP受体激动剂，既无法显著减少食物摄入量，也不能带来明确的体重下降，单药成药的路径难以走通。
三、一“主”一“辅”
GLP-1为"主"，掌主导之权；GIP为"辅"，行协同之责
最早开展GLP-1与GIP协同研究的是多伦多大学的Daniel Drucker教授，他最重要的发现是：GIP受体与GLP-1受体为细胞共受体，两者结合在一起，激活GLP-1通路可保护GIP受体，避免其降解失活，维持GIP持续起效[8]。吕晓希教授解释，所有肠促胰素多靶点药物（含GCG/GIP的多靶点复方制剂）均无法脱离GLP-1，GLP-1是不可或缺的核心基石，其他靶点作为辅助。他用一个生动的比喻解释了这一关系：“就和中药方剂一样，君臣佐使。GLP-1一定是‘君’，GIP则是‘臣’，唯有强效激活GLP-1，其余靶点才能释放协同价值。
01、疗效层面：双靶协同，实现1+1>2的减重增效
在疗效层面，GIP核心价值为增效，协同GLP-1疗效，减少饥饿感、提升饱腹感，二者联用的减重效果远优于单靶点用药[9,10]。同时GIP能直接作用外周白色脂肪组织促进脂肪分解，与GLP-1中枢抑食机制互补，从减少摄入、增加消耗两端同步降低体重。
02、降低不良反应，胃肠道耐受性改善
GLP-1受体激动剂最常见的不良反应是胃肠道反应，尤其是基于中枢的恶心和呕吐。很多患者在用药过程中难以耐受，无法达到最大获益剂量，这在很大程度上限制了药物疗效的充分发挥。而GIP的加入恰好能够改善这一问题[11]。吕晓希教授解释，GIP可通过激活脑干后极区的抑制性神经元，促进GABA（γ-氨基丁酸）释放，进而抑制介导恶心呕吐的兴奋性神经元，阻断恶心信号的传导。动物实验数据显示，单独使用GLP-1受体激动剂会显著增加小鼠恶心与呕吐发作次数；而联合GIP受体激动剂后，这些反应均被显著抑制，胃肠道耐受性明显提升。
四、瑞普泊肽创新分子机制：
以GLP-1为骨架，适量引入GIP的嵌合肽设计
明确了双靶协同的价值，如何设计一个分子同时实现GLP-1与GIP的精准激活，是药物研发的关键。吕晓希教授介绍，目前成熟的双靶激动剂采用嵌合肽设计，即以其中一个肽的序列为骨架，通过氨基酸修饰改造，使其同时具备结合并激活两个受体的能力。
01、骨架设计差异化，瑞普泊肽更贴合双靶协同逻辑
02、高靶点亲和力加持，低剂量即可实现减重优效性
药效数据显示[13]，瑞普泊肽对GLP-1受体的EC50（半数有效浓度）为5皮摩尔，相较于替尔泊肽的13皮摩尔，亲和力提升约2.6倍。瑞普泊肽的高亲和力为其“以小博大”奠定了坚实的分子基础，亲和力越高意味着激动效率更高，所需剂量更低，具备更突出的药理效能：其6 mg与替尔泊肽15 mg减重效果相当，4 mg与替尔泊肽10 mg疗效相当。临床数据显示，瑞普泊肽6 mg使受试者体重较基线下降19.2%，腰围平均减少14.4 cm[14]。
03、低剂量搭配长效结构，兼顾用药安全与长期依从性
吕晓希教授指出，更低的有效剂量意味着药物在体内暴露更精准，在保证疗效的同时，也为安全性提供了更多保障。研究显示[14]，瑞普泊肽整体安全性良好，因不良反应终止治疗的患者仅0.9%，胃肠道不良事件发生率低，因恶心、呕吐停药率均仅0.2%。此外，瑞普泊肽在第14位赖氨酸接入C20二元脂肪酸链[12]，将药物半衰期延长至约8天，维持期每两周一次给药仍可稳定维持减重效果，也进一步提升了患者的用药依从性。
结语
GLP-1与GIP的双靶组合，凭借“增强疗效、减少不良反应”的双重优势，成为当前减重与代谢领域重要研发方向之一。瑞普泊肽以GLP-1为骨架的创新设计，既遵循了“主辅协同”的药理规律，又通过精准的分子优化实现了疗效、安全性与便利性的多重提升。随着更多临床研究数据的公布与临床应用的拓展，这款创新双靶制剂有望为更多肥胖与代谢疾病患者带来新的治疗选择。
参考文献
1.Moiz A, et al. Am J Med. 2025 Jun;138(6)934-940.
2. Al-Noshokaty TM, et al. Toxicol Rep. 2025 Jan 16;14:101895.
3. Rico-Fontalvo J, et al. J Bras Nefrol. 2024 Oct-Dec;46(4):e20240101.
4. Sisley S, et al.J Clin Invest. 2014 Jun;124(6):2456-63.
5. Ciardullo S, et al.Acta Diabetologica (2024) 61:941–950
6.Borner T, et al. Sci Adv. 2025 Jun 20;11(25):eadu1589.
7. Geisler CE, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Jan;25(1):56-67
8. Baggio LL, et al. Mol Metab. 2021 Apr;46:101090.
9. Masuda Y, Ohbayashi K, Iwasaki Y. Diabetol Int. 2025 May 20.
10. Hansford R, Buller S, Tsang AH. Cell Metab. 2025 Sep 2;37(9):1820-1834.e5.
11. Borner T, et al. Sci Adv. 2025 Jun 20;11(25):eadu1589.
12. HRS9531专利 WO2021/239082A1.
13. 2023EASD大会：Safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of a dual GLP-1/GIP receptor agonist (HRS9531) in healthy subjects
14. Phase 3 Trial of HRS9531, a GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Chinese Adults with Overweight or Obesity. X. Li et al. ObesityWeek 2025, Annual Meeting of the Obesity Society, Atlanta, GA, November 2025. 2 comments
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