编者按

近年来，2型糖尿病（T2DM）的治疗已从“单纯降糖”迈向兼顾体重管理的“代谢综合管理”新阶段。全球首个基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方（FRC）日制剂集降糖、减重于一体，在我国上市四年，其疗效与安全性在临床实践中得到了广泛的验证。基于此，《国际糖尿病》“走近FRC：临床应用与实践”系列访谈，特邀中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授，从专业的药学视角，带大家深入了解FRC的研发故事、药理机制与协同优势。

《国际糖尿病》

与普通复方制剂相比，FRC有什么不同？FRC的研发解决了哪些未被满足的临床痛点和管理需求？



吕晓希教授：

随着临床研究的深入，T2DM的病理生理机制认知已从早期的“胰岛素分泌不足与抵抗”两大基石，拓展至包含炎症、脂毒性等多个维度（图1）[1]，单一机制药物难以解决所有病理生理问题，多靶点协同治疗成为必然趋势。


图1. T2DM的病理生理机制

在此背景下，复方制剂成为研发热点：

单片复方制剂（SPC）/固定剂量复方制剂（FDC）：主要指口服固体制剂

固定比例复方制剂（FRC）：特指以肽类或蛋白类药物为主的注射用复方制剂

相较于口服固体制剂FDC，注射用FRC通过基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的科学组合，实现机制互补。其中，基础胰岛素弥补基础胰岛素分泌不足，GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式改善餐后胰岛素分泌缺陷，两者机制互补，实现“一针双效”；同时打破了传统胰岛素需严格配合进餐时间的限制，简化治疗方案、避免多次注射，显著提升患者的治疗依从性与生活质量[2]。

此外，两者的研发路径也存在显著差异。FDC的研发相对直接，核心在于确保两种药物在同一制剂单元中稳定共存，并在口服后于胃肠道内顺利溶出与吸收。相比之下，FRC的研发面临着极大挑战，绝非两种药物的简单叠加：一方面，蛋白类药物普遍存在易降解、溶解度低等稳定性难题；另一方面，在长效化研发趋势下，如何在极小的注射体积内实现两种高浓度药物的稳定共存，同时避免药物浓度与总体积成倍增加的矛盾，成为了研发过程中的关键痛点。

因此，并非所有胰岛素与GLP-1RA均可随意配伍，必须严格考量药物间的理化性质兼容性。德谷胰岛素通过“皮下多六聚体储库+血液白蛋白结合”的双重缓释机制，实现了半衰期超24小时且平稳无峰的血药浓度，大幅降低了低血糖风险[3]。与此同时，GLP-1RA也经历了从每日两次到每日一次的长效化演进。

2021年10月，全球首个基础胰岛素GLP-1RA FRC日制剂德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）在中国经国家药品监督管理局（NMPA）正式获批，用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制[4]，标志着FRC研发的重大突破。

《国际糖尿病》

将长效基础胰岛素与GLP-1RA整合为FRC，需要满足哪些关键前提？德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是如何克服这些难题的？



吕晓希教授：

FRC的开发是一项需遵循严格药学原则的系统工程，其药物组合必须保证“门当户对”[5,6]：

给药频率一致：两种药物的给药间隔必须同步（如均为每日一次）；

半衰期接近：两者的半衰期需相近，以确保在体内协同发挥基础与餐后血糖调节作用时，避免因代谢不同步导致的血糖波动；

理化性质兼容：两者的等电点、溶解度及pH值需相近，若两种制剂pH值差异大，混合后可能因酸碱中和形成沉淀；

滴定速度同步：这也是其与FDC的关键区别，FRC中的两种药物以固定比例整合，要求两种药物以相同速度进行剂量滴定，在避免某一组分过量的前提下，共同达到最佳治疗剂量。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的成功，核心在于两种组分理化性质高度契合。两者不仅给药频率和半衰期相近，等电点也极为接近，无论是在制剂中、皮下还是血液循环中，两种药物均不发生相互作用，保持各自独立的药代动力学（PK）与药效动力学（PD）特征[3]。

《国际糖尿病》

除德谷胰岛素利拉鲁肽注射液外，甘精胰岛素利司那肽注射液也是临床常见的基础胰岛素/GLP-1RA FRC日制剂。与甘精胰岛素利司那肽注射液相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液具有哪些独特优势？



吕晓希教授：

与甘精胰岛素利司那肽注射液依赖皮下沉淀的缓释机制不同，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液采用了独特的缓释技术（脂肪酸侧链修饰）。其具体机制如下：

人血清白蛋白是一种大分子天然人源蛋白（分子量>60kDa），在血液中浓度极高（约40mg/ml）且半衰期长达3周，具有可逆结合脂肪酸的特性，是理想的药物载体；

德谷胰岛素和利拉鲁肽都采用了独特的分子设计：以谷氨酸（Glu）作为接头氨基酸，将脂肪酸连接到药物主链的赖氨酸（Lys）上，使其入血后与人血清白蛋白高度可逆结合（结合率＞99%）。此时，白蛋白充当循环系统中的“药物储库”，通过延缓药物向靶组织的转运显著延长其半衰期；仅当药物解离为游离状态时，方能激活靶受体发挥降糖效应。

除上述脂肪酸侧链缓释技术外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的优势还可从以下维度进行深入解析：

单药机制对比

基础胰岛素：甘精胰岛素依赖皮下微沉淀延缓吸收，入血后缺乏缓释效应，峰谷比明显且治疗窗窄，增加剂量易致低血糖。德谷胰岛素则凭借“皮下多六聚体储库”与“白蛋白可逆结合”的双重缓释机制，药物能够如“涓涓细流”般平稳、持久地释放，半衰期可达25小时，约为甘精胰岛素（约12~14小时）的2倍，且日间变异性也仅为甘精胰岛素的¼[7]；

GLP-1RA：利司那肽是非人源序列改造的短效GLP-1RA，其半衰期较短。尽管GLP-1RA类药物普遍具有低血糖风险低的优势，但利司那肽作为短效制剂，其血药浓度峰谷比依然明显，难以应对患者进餐时间的个体化差异，导致餐后血糖控制波动较大。而利拉鲁肽则基于人GLP-1序列改造，通过脂肪酸酰化修饰与白蛋白可逆结合，显著延长半衰期。

FRC制剂稳定性与兼容性

甘精胰岛素利司那肽注射液受限于理化性质，该药物注射时增加注射体积，易致注射部位疼痛。更关键的是，甘精胰岛素的皮下沉淀过程会干扰利司那肽的吸收，导致复方制剂的PK曲线与单药联合注射无法重叠。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过优化pH值（约8.2）及提高锌离子浓度，确保了双组分在制剂中的稳定性。注射后，德谷胰岛素和利拉鲁肽组分保持稳定，维持各自药物PK/PD特征，与单独注射时相当，发挥相应的降糖作用（图2）[8]。


图2. 德谷胰岛素利拉鲁肽的PK特征

《国际糖尿病》

随着糖尿病理念的不断转变，您认为FRC制剂在未来的内分泌代谢疾病治疗版图中将扮演怎样的角色？



吕晓希教授：

随着临床研究的不断深入与新药证据的积累，T2DM的管理理念已从“单纯降糖”，全面迈向兼顾体重等靶器官保护的CKM（心血管-肾脏-代谢）综合征综合干预新阶段。在此背景下，FRC直击T2DM核心病理机制，不仅实现了胰岛素与GLP-1RA的机制互补，更通过减少注射频次显著提升依从性，打破了“注射等同于高风险”的传统刻板印象。

近年来，随着基础胰岛素与GLP-1RA双双迈入“周制剂”时代，FRC也步入了“周制剂”新纪元。今年3月，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液已经NMPA正式获批上市，是截至目前全球首个且唯一获批#的基础胰岛素/GLP-1RA FRC周制剂。该药是由全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素与全球应用广泛的GLP-1RA周制剂司美格鲁肽组合而成（图3），充分契合了FRC的核心研发原则[8]：

半衰期匹配：二者半衰期均超过7天；

给药频率一致：两种药物均为每周一次；

理化性质兼容：等电点同为pH 5.4，可在极小注射体积内以高浓度稳定共存；

滴定速度同步：血药浓度峰谷波动极小，滴定速度同步。

图3. 依柯胰岛素司美格鲁肽的药物简介

这种机制上的高度契合，最终转化为卓越的临床获益：研究显示，一周一次皮下注射后双组分可独立吸收，实现长达一周的平稳控糖效果，成为兼顾疗效、安全性与依从性的治疗新选择。

#截至2026年7月10日

参考文献
1. Cernea S, et al . Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2(Suppl 2):S264-71.
2. Schlosser R. Can J Diabetes. 2019 Aug;43(6):440-444.
3. 德谷胰岛素注射液说明书.
4. 德谷胰岛素利拉鲁肽说明书.
5. FDA.206583Orig1s000.
6. FDA.206471Orig1s000.
7. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015,11:1193.
8. 依柯胰岛素司美格鲁肽注射液说明书. 2 comments