编者按：免疫检查点抑制剂（ICPis）在重塑肿瘤治疗格局的同时，其引发的免疫相关不良反应（irAEs）亦成为临床管理的新挑战。中国人民解放军总医院第一医学中心内分泌科陈康教授在近期学术会议上，聚焦“免疫治疗相关内分泌毒性管理”，深度剖析了从免疫失衡到多腺体损伤的病理演变，并分享了其临床识别与替代治疗策略，为提升内分泌毒性的规范化诊疗水平提供了重要参考。
图1. 受免疫相关不良事件影响的内分泌器官
ICPis临床试验报道的最常见内分泌疾病包括：垂体炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、胰岛素缺乏型糖尿病；相对少见的包括：甲状旁腺功能减退、性腺功能减退及自身免疫性多腺体综合征（APS）。
目前，欧洲内分泌学会（ESE）2022年临床实践指南[3]、中华医学会内分泌学分会发布的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》[4]及中国临床肿瘤学会（CSCO）每年更新的《免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理指南》[5]等均为临床实践提供了规范化建议。以下结合典型病例，分述各腺体损伤的特点与争议。
二、ICPis相关垂体损伤：替代治疗为主，大剂量激素缺乏循证
ICPis相关垂体炎是最常见的内分泌irAEs之一，主要见于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）抑制剂伊匹单抗治疗。通常在用药后的几周至几个月内发生。其临床症状和体征呈非特异性，主要表现为头痛、疲乏，可伴视觉障碍等。诊断需满足ICPis用药后出现促甲状腺激素（TSH）或和促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏，伴MRI异常或头痛等症状。影像学上可见轻至中度弥漫性垂体增大，形态学异常多在几周内消失，占位效应少见。紧急处理时可静滴氢化可的松，根据激素水平进行替代治疗并注意补充顺序，无禁忌证时无须中断ICPis。建议每3个月复查垂体MRI（图2）[4]。
图2. ICPis相关垂体炎的管理及随访流程
关于糖皮质激素的应用，大剂量冲击是否必要仍存争议。一篇病例报道[6]显示，80岁转移性黑色素瘤男性在接受伊匹单抗治疗12周后出现头痛，无视觉障碍、多尿多饮。垂体和靶腺激素检查提示中枢性肾上腺皮质功能减低、甲状腺功能减低和性腺功能减低，功能诊断为垂体前叶功能低下，考虑为免疫相关垂体炎。该患者接受大剂量泼尼松治疗后，24小时内垂体影像学异常迅速逆转，提示短期大剂量激素可有效缓解炎症性水肿及占位效应。
然而，现有证据表明，无论是否使用大剂量激素，中枢性肾上腺功能不全几乎均为永久性，患者终需依赖替代治疗；而中枢性甲减及性腺功能减退则可能为一过性。因此，大剂量糖皮质激素不应作为常规治疗手段，其应用应仅限于存在剧烈头痛、视野缺损等明确占位效应的病例；若无上述指征时，仅替代治疗即已足够。
对于已明确存在中枢性肾上腺功能不全的患者，病期管理与应激剂量调整至关重要。皮质醇的生理需求随应激程度增加而升高，特定情况下须相应调整糖皮质激素剂量：
居家发热：将口服氢化可的松替代剂量增加一倍（发热> 38°C）或三倍（如果发热>39°C），直至痊愈。
无法口服：立即联系专业人员，静脉输注氢化可的松100 mg。
中度手术/大型牙科手术：麻醉前皮下推注形式或在手术期间以静脉输注形式给予氢化可的松100 mg。
大型手术：静脉输注100 mg，继以24小时内持续输注200 mg；若不可行时，应每6小时静脉或肌肉推注50 mg。
急性肾上腺危象：氢化可的松100 mg静脉推注，继以200 mg持续输注超过24小时，随后逐渐减量并根据患者的临床情况改为口服给药；注意：第一小时内输注最多1000 ml等渗盐水，后续根据血浆钠水平及尿量调整剂量。
三、ICPis相关甲状腺损伤
ICPis相关甲状腺损伤是最常见的内分泌irAEs，多发生于PD-1抑制剂治疗后几周至几个月内。其临床表现缺乏特异性，以乏力、疲劳最为常见，早期常无明显表现，易被漏诊。
临床评估
首先检测甲状腺功能（TSH、FT4），异常时建议进一步检测甲状腺相关抗体（TPOAb、TRAb），必要时完善甲状腺彩超、核素扫描或摄碘率检查。
分级管理
基于CTCAE标准：1级可继续ICPis治疗；2~3级需暂停用药直至损伤得到控制；4级（甲亢危象或黏液性水肿昏迷）应永久停用ICPis并按急症处理，给予泼尼松治疗。
病程转归
部分患者可出现甲状腺毒症向甲减的转变，需严密监测甲状腺功能；约半数患者甲状腺损伤为不可逆，需终身激素替代治疗。
发病机制[7]
ICPis导致T细胞对甲状腺滤泡上皮细胞造成损伤，进而引发甲状腺激素泄漏。由于免疫反应强度或甲状腺激素储存量的差异，甲状腺激素泄漏程度有所不同，这可能导致短暂性甲状腺毒症（图3-红线）或孤立性甲状腺功能减退（图3-蓝线）。
典型病例
非特异症状使病情判断复杂化。以一名患者2021年11月4日与29日的检验结果为例（图4）：经替代治疗25天后，TSH从122.17降至86.52 mU/L，游离T3从<0.3升至2.81 pmol/L（恢复正常），肌酸激酶从6508.4降至1271 U/L，肝功能及肾功能亦显著改善。该病例体现了内分泌腺体功能可替代性的核心理念：不寻求恢复甲状腺自身功能（患者仍需终身替代），只需通过外源性激素补充即可纠正临床症状及多系统损害。管理核心在于“替代功能”，而非“恢复组织”。
四、ICPis相关胰岛功能损伤
ICPis相关糖尿病较少见，多见于PD-1抑制剂，通常于用药后几周至1年内发生（平均20周）。与传统的1型糖尿病不同，ICPis相关的1型糖尿病通常表现为暴发性起病，β细胞功能在短时间内（数天至数周）迅速丧失（图5）[8]。
图5. ICPis诱导的糖尿病与β细胞的破坏进程[8]
五、ICPis相关肾上腺皮质功能减退（PAI）
ICPis相关PAI是较为罕见的内分泌irAEs，尚无明确高危因素。多见于PD-1抑制剂单药治疗几个月后，CTLA-4抑制剂单药治疗或联合治疗可使irAEs提前出现。临床表现常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。
诊断主要根据ICPis用药史、临床表现、血皮质醇和ACTH水平，必要时行ACTH兴奋试验与继发性肾上腺皮质功能减退鉴别；病因诊断需完善抗21-羟化酶抗体和肾上腺CT检查。治疗上根据病情分级选择糖皮质激素替代，评估是否需要补充盐皮质激素及对症处理。
虽然ICPis的使用引发了不良事件，但值得一提的是，一些研究[9,10]初步表明，内分泌irAEs可能与ICPis治疗后的更长总生存期相关，提示内分泌irAEs可能成为免疫治疗疗效的正向预测标志物（图6）。
图6. irAEs与总生存期的正向关联
六、结语和展望
ICPis相关内分泌损伤的确切机制尚不明确，亟需多学科协作深入研究。临床应加强患者教育与定期随访，警惕多腺体损伤，避免DKA、肾上腺危象等严重事件。内分泌科与肿瘤科可通过联合门诊等形式密切合作，使患者最大程度获益。值得关注的是，内分泌irAEs可能与更长总生存期相关，有望成为免疫治疗疗效的正向预测标志物。未来，深入阐明其机制与关联，将为优化免疫治疗策略、实现精准管理提供新方向。
专家简介
陈康 教授
中国人民解放军总医院第一医学中心
内分泌科主任医师、教授，医学博士
兼任：
中华医学会内分泌学分会委员
北京医学会内分泌学分会 常务委员
中国老年医学学会内分泌代谢分会常务委员
北京医师协会内分泌代谢医师分会 理事
中国医师协会内分泌代谢医师分会肾上腺学组委员
中国医师协会内分泌代谢医师分会肥胖学组委员
参考文献
[1] Sosa A, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Mar 30:10:1758835918764628.
[2] Michot JM, et al. Eur J Cancer. 2016; 54: 139-148.
[3] Husebye ES, et al. Eur J Endocrinol. 2022; 187(6): G1-G21.
[4] 中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组. 中华内分泌代谢杂志. 2021, 37(1): 1-16.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. https://www.csco.org.cn/
[6] Mahzari M, et al. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2015; 8: 21-28.
[7] Iwama S, et al. Nat Rev Endocrinol. 2025; 21(5): 289-300.
[8] Wing JR, et al. N Engl J Med. 2022; 386(8): 781-787.
[9] Kobayashi T, et al. J Immunother Cancer. 2020; 8(2): e000779.
[10] Faje AT, et al. Cancer. 2018; 124(18): 3706-3714. 2 comments
一、概述：免疫治疗相关内分泌毒性
图1. 受免疫相关不良事件影响的内分泌器官
ICPis临床试验报道的最常见内分泌疾病包括：垂体炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、胰岛素缺乏型糖尿病；相对少见的包括：甲状旁腺功能减退、性腺功能减退及自身免疫性多腺体综合征（APS）。
目前，欧洲内分泌学会（ESE）2022年临床实践指南[3]、中华医学会内分泌学分会发布的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》[4]及中国临床肿瘤学会（CSCO）每年更新的《免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理指南》[5]等均为临床实践提供了规范化建议。以下结合典型病例，分述各腺体损伤的特点与争议。
二、ICPis相关垂体损伤：替代治疗为主，大剂量激素缺乏循证
ICPis相关垂体炎是最常见的内分泌irAEs之一，主要见于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）抑制剂伊匹单抗治疗。通常在用药后的几周至几个月内发生。其临床症状和体征呈非特异性，主要表现为头痛、疲乏，可伴视觉障碍等。诊断需满足ICPis用药后出现促甲状腺激素（TSH）或和促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏，伴MRI异常或头痛等症状。影像学上可见轻至中度弥漫性垂体增大，形态学异常多在几周内消失，占位效应少见。紧急处理时可静滴氢化可的松，根据激素水平进行替代治疗并注意补充顺序，无禁忌证时无须中断ICPis。建议每3个月复查垂体MRI（图2）[4]。
图2. ICPis相关垂体炎的管理及随访流程
关于糖皮质激素的应用，大剂量冲击是否必要仍存争议。一篇病例报道[6]显示，80岁转移性黑色素瘤男性在接受伊匹单抗治疗12周后出现头痛，无视觉障碍、多尿多饮。垂体和靶腺激素检查提示中枢性肾上腺皮质功能减低、甲状腺功能减低和性腺功能减低，功能诊断为垂体前叶功能低下，考虑为免疫相关垂体炎。该患者接受大剂量泼尼松治疗后，24小时内垂体影像学异常迅速逆转，提示短期大剂量激素可有效缓解炎症性水肿及占位效应。
然而，现有证据表明，无论是否使用大剂量激素，中枢性肾上腺功能不全几乎均为永久性，患者终需依赖替代治疗；而中枢性甲减及性腺功能减退则可能为一过性。因此，大剂量糖皮质激素不应作为常规治疗手段，其应用应仅限于存在剧烈头痛、视野缺损等明确占位效应的病例；若无上述指征时，仅替代治疗即已足够。
对于已明确存在中枢性肾上腺功能不全的患者，病期管理与应激剂量调整至关重要。皮质醇的生理需求随应激程度增加而升高，特定情况下须相应调整糖皮质激素剂量：
居家发热：将口服氢化可的松替代剂量增加一倍（发热> 38°C）或三倍（如果发热>39°C），直至痊愈。
无法口服：立即联系专业人员，静脉输注氢化可的松100 mg。
中度手术/大型牙科手术：麻醉前皮下推注形式或在手术期间以静脉输注形式给予氢化可的松100 mg。
大型手术：静脉输注100 mg，继以24小时内持续输注200 mg；若不可行时，应每6小时静脉或肌肉推注50 mg。
急性肾上腺危象：氢化可的松100 mg静脉推注，继以200 mg持续输注超过24小时，随后逐渐减量并根据患者的临床情况改为口服给药；注意：第一小时内输注最多1000 ml等渗盐水，后续根据血浆钠水平及尿量调整剂量。
三、ICPis相关甲状腺损伤
ICPis相关甲状腺损伤是最常见的内分泌irAEs，多发生于PD-1抑制剂治疗后几周至几个月内。其临床表现缺乏特异性，以乏力、疲劳最为常见，早期常无明显表现，易被漏诊。
临床评估
首先检测甲状腺功能（TSH、FT4），异常时建议进一步检测甲状腺相关抗体（TPOAb、TRAb），必要时完善甲状腺彩超、核素扫描或摄碘率检查。
分级管理
基于CTCAE标准：1级可继续ICPis治疗；2~3级需暂停用药直至损伤得到控制；4级（甲亢危象或黏液性水肿昏迷）应永久停用ICPis并按急症处理，给予泼尼松治疗。
病程转归
部分患者可出现甲状腺毒症向甲减的转变，需严密监测甲状腺功能；约半数患者甲状腺损伤为不可逆，需终身激素替代治疗。
发病机制[7]
ICPis导致T细胞对甲状腺滤泡上皮细胞造成损伤，进而引发甲状腺激素泄漏。由于免疫反应强度或甲状腺激素储存量的差异，甲状腺激素泄漏程度有所不同，这可能导致短暂性甲状腺毒症（图3-红线）或孤立性甲状腺功能减退（图3-蓝线）。
典型病例
非特异症状使病情判断复杂化。以一名患者2021年11月4日与29日的检验结果为例（图4）：经替代治疗25天后，TSH从122.17降至86.52 mU/L，游离T3从<0.3升至2.81 pmol/L（恢复正常），肌酸激酶从6508.4降至1271 U/L，肝功能及肾功能亦显著改善。该病例体现了内分泌腺体功能可替代性的核心理念：不寻求恢复甲状腺自身功能（患者仍需终身替代），只需通过外源性激素补充即可纠正临床症状及多系统损害。管理核心在于“替代功能”，而非“恢复组织”。
四、ICPis相关胰岛功能损伤
ICPis相关糖尿病较少见，多见于PD-1抑制剂，通常于用药后几周至1年内发生（平均20周）。与传统的1型糖尿病不同，ICPis相关的1型糖尿病通常表现为暴发性起病，β细胞功能在短时间内（数天至数周）迅速丧失（图5）[8]。
图5. ICPis诱导的糖尿病与β细胞的破坏进程[8]
五、ICPis相关肾上腺皮质功能减退（PAI）
ICPis相关PAI是较为罕见的内分泌irAEs，尚无明确高危因素。多见于PD-1抑制剂单药治疗几个月后，CTLA-4抑制剂单药治疗或联合治疗可使irAEs提前出现。临床表现常与垂体炎类似，严重者可发生肾上腺危象。
诊断主要根据ICPis用药史、临床表现、血皮质醇和ACTH水平，必要时行ACTH兴奋试验与继发性肾上腺皮质功能减退鉴别；病因诊断需完善抗21-羟化酶抗体和肾上腺CT检查。治疗上根据病情分级选择糖皮质激素替代，评估是否需要补充盐皮质激素及对症处理。
虽然ICPis的使用引发了不良事件，但值得一提的是，一些研究[9,10]初步表明，内分泌irAEs可能与ICPis治疗后的更长总生存期相关，提示内分泌irAEs可能成为免疫治疗疗效的正向预测标志物（图6）。
图6. irAEs与总生存期的正向关联
六、结语和展望
ICPis相关内分泌损伤的确切机制尚不明确，亟需多学科协作深入研究。临床应加强患者教育与定期随访，警惕多腺体损伤，避免DKA、肾上腺危象等严重事件。内分泌科与肿瘤科可通过联合门诊等形式密切合作，使患者最大程度获益。值得关注的是，内分泌irAEs可能与更长总生存期相关，有望成为免疫治疗疗效的正向预测标志物。未来，深入阐明其机制与关联，将为优化免疫治疗策略、实现精准管理提供新方向。
专家简介
陈康 教授
中国人民解放军总医院第一医学中心
内分泌科主任医师、教授，医学博士
兼任：
中华医学会内分泌学分会委员
北京医学会内分泌学分会 常务委员
中国老年医学学会内分泌代谢分会常务委员
北京医师协会内分泌代谢医师分会 理事
中国医师协会内分泌代谢医师分会肾上腺学组委员
中国医师协会内分泌代谢医师分会肥胖学组委员
参考文献
[1] Sosa A, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Mar 30:10:1758835918764628.
[2] Michot JM, et al. Eur J Cancer. 2016; 54: 139-148.
[3] Husebye ES, et al. Eur J Endocrinol. 2022; 187(6): G1-G21.
[4] 中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组. 中华内分泌代谢杂志. 2021, 37(1): 1-16.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. https://www.csco.org.cn/
[6] Mahzari M, et al. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2015; 8: 21-28.
[7] Iwama S, et al. Nat Rev Endocrinol. 2025; 21(5): 289-300.
[8] Wing JR, et al. N Engl J Med. 2022; 386(8): 781-787.
[9] Kobayashi T, et al. J Immunother Cancer. 2020; 8(2): e000779.
[10] Faje AT, et al. Cancer. 2018; 124(18): 3706-3714. 2 comments
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