编者按
在2026年美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）“超越HbA1c：早期1型糖尿病（T1DM）疾病进展的新检测方法”口头报告专题中，4项研究从不同维度挑战了传统认知。从重新定义临床试验终点指标，到挖掘细胞外囊泡的蛋白质组学信息；从揭示低龄儿童特有的代谢悖论，到将胰腺外分泌功能纳入风险分层——这些探索共同指向一个方向：T1DM的评估，正在从静态指标走向动态轨迹。
给β细胞衰退装上“计时器”
在T1DM免疫治疗试验中，研究者长期纠结于“治疗后C肽还剩多少”。然而，固定时间点的测量终究只是截取病程的一张快照，难以捕捉疾病演进的动态全貌。今年被选为ADA主席精选摘要的研究（编号：1020-OR）换了一种提问方式，把焦点从“剩余量”转向“持续时间”——即C肽下降到功能性丧失阈值，究竟需要多长时间？研究者将此定义为“至最小残余C肽时间”（TMRCP）。
研究团队采用非线性混合效应模型，对混合餐耐量试验中所有纵向C肽值进行建模，充分利用每次检测数据，并输出个体化TMRCP估计值。将该方法应用于TrialNet的6项随机对照试验共597例新发T1DM患者后，TMRCP成功识别出与原分析完全一致的3种有效治疗方案：利妥昔单抗组中位TMRCP为128天（安慰剂组84天，P=0.034），阿巴西普组为92天（安慰剂组70天，P=0.030），抗胸腺细胞球蛋白组为110天（安慰剂组53天，P=0.027）；同时也区分出3种被证实无效的方案（霉酚酸酯联合达利珠单抗、谷氨酸脱羧酶疫苗、卡那单抗），其TMRCP与安慰剂差异均不足4天。
这些结果说明，TMRCP不仅是一个统计学上稳健的终点，更是一个极具临床可解释性的指标。它不再拘泥于“治疗是否有效”的是非判断，而是直接回答一个患者和医生最关心的问题：“治疗能为患者争取多少时间？”——这个答案，更直观，也更有温度。
细胞外囊泡里的“缓解密码”
部分临床缓解（PCR）是T1DM病程中一个极为珍贵的窗口期——在发病后数月内，部分患者的β细胞功能会出现短暂恢复。若能提前识别这些可能缓解的患者，将极大助力免疫治疗的分层决策，实现更精准的个体化干预。
一项研究（编号：1021-OR）将目光投向了血浆中的细胞外囊泡（EVs）。这些纳米级囊泡由多种细胞分泌，携带蛋白质、核酸等生物活性分子，在细胞间通讯中扮演重要信使角色。研究者招募了12~18岁的新发青少年T1DM患者，分别于基线、发病后3个月（处于PCR期）及6个月时采集外周血，分离血浆EVs并进行高通量蛋白质组学检测（SomaScan 11K），同时匹配健康对照组进行比较。
结果显示，在10例T1DM患者中，有4例实现PCR。EVs蛋白谱分析揭示，胰腺特异性蛋白PRSS1和免疫球蛋白IgA重链（IGHA1/2）在T1DM组与健康对照组之间存在显著差异；进一步区分缓解状态时，未缓解者的PNLIP脂肪酶和IGHA1/2水平升高，而缓解者的FcγRIIIa（一种参与免疫调控的关键受体）升高（图1）。基于这些差异蛋白，研究者构建了随机森林分类模型，该模型在区分缓解组、非缓解组和对照组方面表现优异，ROC-AUC达0.96，准确率为0.9。
图1. 青少年T1DM患者中EV蛋白丰度的差异分析及其与PCR的关系
采用R环境下的limma包，对重复测量数据实施混合效应模型；*差异具有统计学意义（P<0.05）
综上，血浆EVs蛋白质组学可精准预测T1DM缓解可能性，其包含的胰腺来源和免疫来源双重特征，为开发标准化检测方法、对患者进行免疫治疗分层提供了有力支撑。
低龄儿童中的“代谢悖论”
在临床前T1DM研究中，一个反复被观察到却长期未获代谢机制解释的现象是：年龄越小的个体，从出现自身抗体到进展为临床糖尿病的时间越短。一项研究（编号：1022-OR）正是针对这一谜团展开探索。研究团队纳入来自4项TrialNet试验的620例临床前期T1DM受试者，中位随访3.2年。根据进展至临床糖尿病的时间，受试者被分为快速进展组（<2年）与缓慢进展组（≥2年），并在3个年龄层（<8岁、8~16岁、>16岁）中进行比较分析。
研究者采用口服最小模型，从口服葡萄糖耐量试验（OGTT）数据中分别计算β细胞反应性和胰岛素敏感性。此外，他们还引入胰岛素清除率，其估算方法为AUC C肽/胰岛素比值，该比值越高，提示肝脏对胰岛素的清除越活跃。
基线分析显示，各组间的代谢指标并无显著差异。然而，在最初12个月的变化轨迹中，低龄儿童呈现出一种矛盾图景：在所有年龄段的快速进展者中，β细胞反应性均呈现出更快速的下降，这符合既往预期。但一个独特现象仅出现在<8岁的快速进展者身上——该组个体同时表现出更高的胰岛素敏感性（P=0.048）和显著升高的胰岛素清除率（P=0.016）。这意味着，尽管胰腺仍在分泌胰岛素，但最终到达循环中的胰岛素浓度被进一步压低。这种“双重打击”在年龄≥8岁的个体中并未观察到显著差异。
上述发现揭示了一种仅属于低龄快速进展者的特殊代谢表型。它不仅从机制上解释了为何低龄儿童疾病进展更快，同时也提示，在评估这一人群的病程演变时，仅关注胰岛素分泌可能远远不够——胰岛素在抵达靶器官之前被清除的效率，同样影响血糖调控的最终结局。这一认识为临床前期T1DM的风险分层和干预策略提供了新的考量维度。
被忽视的“大胰腺”发出早期预警
胰岛仅占胰腺质量的3%，而占剩余97%的外分泌部分长期被忽视。外分泌腺泡负责分泌消化脂肪、蛋白质和碳水化合物的酶类，其在T1DM中是否受累、何时受累，以及能否作为疾病预测指标，此前一直缺乏系统的纵向研究。
一项基于TEDDY出生队列的研究（编号：1023-OR）填补了这一空白。研究者以粪便弹性蛋白酶-1（FE-1）作为外分泌功能的评估指标，设计了两个巢式病例对照队列：队列A纳入122例在4岁前进展至3期T1DM（临床糖尿病）的儿童，每例提供19份样本；队列B纳入104例在4岁前出现1期T1DM（单一自身抗体阳性）、但6岁前未出现血糖异常的儿童，每例提供23份样本，两组均设有匹配的健康对照。
结果呈现出鲜明的对比。在队列A中，病例组的FE-1从基线（中位月龄4个月）起即显著低于对照组（1241 μg/g vs. 1586 μg/g，P=0.004），且这一差距在1期（944 μg/g vs. 1238 μg/g，P=0.006）和3期（533 μg/g vs. 1383 μg/g，P<0.001）持续存在并不断扩大。与之形成对照的是，队列B中病例组与对照组在各时间点均未观察到FE-1的显著差异。
纵向轨迹分析进一步揭示了两组间的动态差异：队列A在进入1期和3期之前，FE-1即已出现显著下降（β=-0.0006，P<0.001）；队列B在1期之前亦有下降（β=-0.0003，P=0.001），但下降速度显著更慢（组间比较P<0.001）。此外，以谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体为首个出现自身抗体的儿童，其FE-1降幅大于以微量胰岛素自身抗体（MIAA）为先者。在预测效能方面，单用FE-1的预测能力一般（AUC 0.57~0.62），但与首个出现的自身抗体联合后，预测3期进展的AUC提升至0.71，而单用抗体仅为0.64。
综上，早期且进行性FE-1下降有助于识别出具有临床T1DM早期进展风险的儿童，这一发现支持将外分泌功能生物标志物纳入预防阶段的危险分层体系。
结语
4项研究虽切入点各异，却汇入同一条主线：从“静态”转向“动态”。TMRCP将C肽从单次测定拓展为完整衰退曲线，让临床试验能回答“赢得多少时间”；EVs蛋白质组学揭示血液纳米信使可预测缓解，为分层提供工具；低龄儿童中胰岛素清除率升高的发现，暴露出长期被忽视的代谢变量；而FE-1则将视角延伸至占胰腺97%的外分泌部分，其下降速度或早于自身抗体发出预警。
这些发现共同勾勒出T1DM评估范式的迁移：从“有无”到“快慢”，从“数值”到“时序”，从胰岛本身走向全胰腺。对临床而言，这是一套更丰富、更精准的工具箱正在成型；对患者而言，则意味着更早预警、更细分层和更具针对性的干预窗口。
来源：Oral Presentation: Beyond A1C: New Ways to Measure Disease Progression in Early-Stage Type 1 Diabetes? (With ADA Presidents’ Select Abstract Presentation). Session Number: CT-OR16-1. 2026 American Diabetes Association Scientific Sessions. JUNE 5, 2026. 2 comments
在2026年美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）“超越HbA1c：早期1型糖尿病（T1DM）疾病进展的新检测方法”口头报告专题中，4项研究从不同维度挑战了传统认知。从重新定义临床试验终点指标，到挖掘细胞外囊泡的蛋白质组学信息；从揭示低龄儿童特有的代谢悖论，到将胰腺外分泌功能纳入风险分层——这些探索共同指向一个方向：T1DM的评估，正在从静态指标走向动态轨迹。
给β细胞衰退装上“计时器”
在T1DM免疫治疗试验中，研究者长期纠结于“治疗后C肽还剩多少”。然而，固定时间点的测量终究只是截取病程的一张快照，难以捕捉疾病演进的动态全貌。今年被选为ADA主席精选摘要的研究（编号：1020-OR）换了一种提问方式，把焦点从“剩余量”转向“持续时间”——即C肽下降到功能性丧失阈值，究竟需要多长时间？研究者将此定义为“至最小残余C肽时间”（TMRCP）。
研究团队采用非线性混合效应模型，对混合餐耐量试验中所有纵向C肽值进行建模，充分利用每次检测数据，并输出个体化TMRCP估计值。将该方法应用于TrialNet的6项随机对照试验共597例新发T1DM患者后，TMRCP成功识别出与原分析完全一致的3种有效治疗方案：利妥昔单抗组中位TMRCP为128天（安慰剂组84天，P=0.034），阿巴西普组为92天（安慰剂组70天，P=0.030），抗胸腺细胞球蛋白组为110天（安慰剂组53天，P=0.027）；同时也区分出3种被证实无效的方案（霉酚酸酯联合达利珠单抗、谷氨酸脱羧酶疫苗、卡那单抗），其TMRCP与安慰剂差异均不足4天。
这些结果说明，TMRCP不仅是一个统计学上稳健的终点，更是一个极具临床可解释性的指标。它不再拘泥于“治疗是否有效”的是非判断，而是直接回答一个患者和医生最关心的问题：“治疗能为患者争取多少时间？”——这个答案，更直观，也更有温度。
细胞外囊泡里的“缓解密码”
部分临床缓解（PCR）是T1DM病程中一个极为珍贵的窗口期——在发病后数月内，部分患者的β细胞功能会出现短暂恢复。若能提前识别这些可能缓解的患者，将极大助力免疫治疗的分层决策，实现更精准的个体化干预。
一项研究（编号：1021-OR）将目光投向了血浆中的细胞外囊泡（EVs）。这些纳米级囊泡由多种细胞分泌，携带蛋白质、核酸等生物活性分子，在细胞间通讯中扮演重要信使角色。研究者招募了12~18岁的新发青少年T1DM患者，分别于基线、发病后3个月（处于PCR期）及6个月时采集外周血，分离血浆EVs并进行高通量蛋白质组学检测（SomaScan 11K），同时匹配健康对照组进行比较。
结果显示，在10例T1DM患者中，有4例实现PCR。EVs蛋白谱分析揭示，胰腺特异性蛋白PRSS1和免疫球蛋白IgA重链（IGHA1/2）在T1DM组与健康对照组之间存在显著差异；进一步区分缓解状态时，未缓解者的PNLIP脂肪酶和IGHA1/2水平升高，而缓解者的FcγRIIIa（一种参与免疫调控的关键受体）升高（图1）。基于这些差异蛋白，研究者构建了随机森林分类模型，该模型在区分缓解组、非缓解组和对照组方面表现优异，ROC-AUC达0.96，准确率为0.9。
图1. 青少年T1DM患者中EV蛋白丰度的差异分析及其与PCR的关系
采用R环境下的limma包，对重复测量数据实施混合效应模型；*差异具有统计学意义（P<0.05）
综上，血浆EVs蛋白质组学可精准预测T1DM缓解可能性，其包含的胰腺来源和免疫来源双重特征，为开发标准化检测方法、对患者进行免疫治疗分层提供了有力支撑。
低龄儿童中的“代谢悖论”
在临床前T1DM研究中，一个反复被观察到却长期未获代谢机制解释的现象是：年龄越小的个体，从出现自身抗体到进展为临床糖尿病的时间越短。一项研究（编号：1022-OR）正是针对这一谜团展开探索。研究团队纳入来自4项TrialNet试验的620例临床前期T1DM受试者，中位随访3.2年。根据进展至临床糖尿病的时间，受试者被分为快速进展组（<2年）与缓慢进展组（≥2年），并在3个年龄层（<8岁、8~16岁、>16岁）中进行比较分析。
研究者采用口服最小模型，从口服葡萄糖耐量试验（OGTT）数据中分别计算β细胞反应性和胰岛素敏感性。此外，他们还引入胰岛素清除率，其估算方法为AUC C肽/胰岛素比值，该比值越高，提示肝脏对胰岛素的清除越活跃。
基线分析显示，各组间的代谢指标并无显著差异。然而，在最初12个月的变化轨迹中，低龄儿童呈现出一种矛盾图景：在所有年龄段的快速进展者中，β细胞反应性均呈现出更快速的下降，这符合既往预期。但一个独特现象仅出现在<8岁的快速进展者身上——该组个体同时表现出更高的胰岛素敏感性（P=0.048）和显著升高的胰岛素清除率（P=0.016）。这意味着，尽管胰腺仍在分泌胰岛素，但最终到达循环中的胰岛素浓度被进一步压低。这种“双重打击”在年龄≥8岁的个体中并未观察到显著差异。
上述发现揭示了一种仅属于低龄快速进展者的特殊代谢表型。它不仅从机制上解释了为何低龄儿童疾病进展更快，同时也提示，在评估这一人群的病程演变时，仅关注胰岛素分泌可能远远不够——胰岛素在抵达靶器官之前被清除的效率，同样影响血糖调控的最终结局。这一认识为临床前期T1DM的风险分层和干预策略提供了新的考量维度。
被忽视的“大胰腺”发出早期预警
胰岛仅占胰腺质量的3%，而占剩余97%的外分泌部分长期被忽视。外分泌腺泡负责分泌消化脂肪、蛋白质和碳水化合物的酶类，其在T1DM中是否受累、何时受累，以及能否作为疾病预测指标，此前一直缺乏系统的纵向研究。
一项基于TEDDY出生队列的研究（编号：1023-OR）填补了这一空白。研究者以粪便弹性蛋白酶-1（FE-1）作为外分泌功能的评估指标，设计了两个巢式病例对照队列：队列A纳入122例在4岁前进展至3期T1DM（临床糖尿病）的儿童，每例提供19份样本；队列B纳入104例在4岁前出现1期T1DM（单一自身抗体阳性）、但6岁前未出现血糖异常的儿童，每例提供23份样本，两组均设有匹配的健康对照。
结果呈现出鲜明的对比。在队列A中，病例组的FE-1从基线（中位月龄4个月）起即显著低于对照组（1241 μg/g vs. 1586 μg/g，P=0.004），且这一差距在1期（944 μg/g vs. 1238 μg/g，P=0.006）和3期（533 μg/g vs. 1383 μg/g，P<0.001）持续存在并不断扩大。与之形成对照的是，队列B中病例组与对照组在各时间点均未观察到FE-1的显著差异。
纵向轨迹分析进一步揭示了两组间的动态差异：队列A在进入1期和3期之前，FE-1即已出现显著下降（β=-0.0006，P<0.001）；队列B在1期之前亦有下降（β=-0.0003，P=0.001），但下降速度显著更慢（组间比较P<0.001）。此外，以谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体为首个出现自身抗体的儿童，其FE-1降幅大于以微量胰岛素自身抗体（MIAA）为先者。在预测效能方面，单用FE-1的预测能力一般（AUC 0.57~0.62），但与首个出现的自身抗体联合后，预测3期进展的AUC提升至0.71，而单用抗体仅为0.64。
综上，早期且进行性FE-1下降有助于识别出具有临床T1DM早期进展风险的儿童，这一发现支持将外分泌功能生物标志物纳入预防阶段的危险分层体系。
结语
4项研究虽切入点各异，却汇入同一条主线：从“静态”转向“动态”。TMRCP将C肽从单次测定拓展为完整衰退曲线，让临床试验能回答“赢得多少时间”；EVs蛋白质组学揭示血液纳米信使可预测缓解，为分层提供工具；低龄儿童中胰岛素清除率升高的发现，暴露出长期被忽视的代谢变量；而FE-1则将视角延伸至占胰腺97%的外分泌部分，其下降速度或早于自身抗体发出预警。
这些发现共同勾勒出T1DM评估范式的迁移：从“有无”到“快慢”，从“数值”到“时序”，从胰岛本身走向全胰腺。对临床而言，这是一套更丰富、更精准的工具箱正在成型；对患者而言，则意味着更早预警、更细分层和更具针对性的干预窗口。
来源：Oral Presentation: Beyond A1C: New Ways to Measure Disease Progression in Early-Stage Type 1 Diabetes? (With ADA Presidents’ Select Abstract Presentation). Session Number: CT-OR16-1. 2026 American Diabetes Association Scientific Sessions. JUNE 5, 2026. 2 comments
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