编者按
肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢紊乱相关脂肪性肝病（MASLD）等代谢性疾病的全球流行，正迫切呼唤着从基础机制到临床干预的创新突破。在纷繁复杂的生理和病理生理网络中，分泌蛋白作为细胞间和器官间通讯的信使之一，其调控作用日益受到重视。尤其是以胰岛素、GLP-1、FGF21为代表的分泌蛋白，在糖脂代谢稳态调节和干预上，越来越受到基础研究和临床研究的青睐，也给广大代谢性疾病患者带来了新的福音。
一、以史为鉴：降糖药物的发展历程
作为内分泌代谢领域的代表性慢病，糖尿病在百年前几乎等同于绝症。历史数据显示，彼时儿童1型糖尿病患者的死亡率高达93%，中位生存期不足两年，唯一的治疗手段竟是“饥饿疗法”。随着医学的不断发展，在当今社会，糖尿病已是可防、可控的疾病。当我们回望这段漫长的疾病抗争史，有两座里程碑式的成就堪称典范。
胰岛素的诞生与发展
百千年来的先驱们通过各项研究，推测哺乳动物体内存在某种调控血糖的神秘物质，但迟迟未能获得。直到1921年，加拿大医生Frederick Banting与搭档Charles Best，在John Macleod和James Collip的协助下，成功从狗的胰腺中提取出这一物质—胰岛素——并应用于临床，创造了医学奇迹。这一伟大成就不仅让Frederick Banting和John Macleod共同获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖，更彻底改变了糖尿病患者的命运。为纪念Banting在糖尿病治疗领域作出的杰出贡献，人们将他的生日——11月14日——定为“世界糖尿病日”。
随后，三十多年后的1955年，英国化学家Frederick Sanger成功测定了由51个氨基酸及二硫键构成的成熟胰岛素序列，并荣获1958年诺贝尔化学奖。与此同时，中国科学家也书写了浓墨重彩的一笔：建国初期，我国科学家们攻坚克难，于1965年在世界上首次人工合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素。而随着分子生物学时代的到来，在1985年，两个研究小组几乎同时鉴定出胰岛素受体。随后的研究表明，胰岛素通过与胰岛素受体结合，激活蛋白激酶Akt等下游信号通路，从而发挥降糖及调节脂代谢和氨基酸代谢等多重生物学功能。而这些分子机制研究，也有助于促进相关治疗药物的进一步研发和应用。目前，临床上已经出现了各类速效与中长效胰岛素，造福着广大患者。
GLP-1类新药的崛起
近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为内分泌代谢领域的突破性疗法，迅速崛起并重塑了临床治疗格局[1]。相较于胰岛素的百年历史，GLP-1RA的发展历程虽短，却同样波澜壮阔。自20世纪80年代起，以Joel Habener、Svetlana Mojsov、Daniel Drucker、Jens Juul Holst和Lotte Bjerre Knudsen为代表的五位科学家，在靶点发现、功能与机制解析及药物转化等关键环节接力探索、协同推进，其系列开创性成果几乎包揽了近年来所有顶级科学奖项，彰显了该领域研究的卓越价值。
胰高糖素样肽-1（GLP-1）的生物学功能最初源于对胰岛β细胞的直接观察：研究者发现，外源性GLP-1蛋白可显著促进胰岛素分泌，且呈剂量依赖性增强。后续机制研究进一步阐明，GLP-1由肠道L细胞分泌，经血液循环作用于胰岛β细胞表面的特异性受体-GLP-1受体，激活蛋白激酶PKA等下游信号通路，从而发挥刺激胰岛素分泌等效应。基于这一明确的降糖机制，GLP-1RA最初被定位为新型降糖药物进入研发视野。
1996年，英国研究者团队发现，哺乳动物大脑中负责调控食欲的中枢司令官——下丘脑，同样表达GLP-1受体。动物实验显示，向大鼠侧脑室注射GLP-1后，其食欲呈现剂量依赖性下降，高剂量下甚至几乎停止进食。这一基础研究带来了极具临床价值的启示：GLP-1能否通过抑制中枢食欲，为肥胖治疗提供新途径？如今，以利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及替尔泊肽为代表的GLP-1RA类药物已相继获批用于体重管理。此外，国内以玛仕度肽为代表的种种GLP-1RA类药物，也都逐渐验证了“肠-脑轴”在代谢调控中的重要作用，更充分证明了分泌蛋白在代谢疾病治疗中的巨大转化潜力与临床价值。
二、破局脂肪肝：寻找肝脏自身的“守护蛋白”
随着生活水平的提高，尤其是高糖高脂饮食的大量摄入，脂肪肝逐渐成为我国主要慢性肝病，患病率已超过30%。脂肪肝并非静态病变，而是一套连续的疾病谱：始于肝脏甘油三酯（TG）沉积，逐步进展为炎症、损伤，继而在肝脏自我修复过程中发生纤维化，最终可发展至肝硬化甚至肝癌。在胰岛β细胞分泌胰岛素、肠道L细胞分泌GLP-1的启发下，广大研究者也在肝脏分泌蛋白领域做出了积极贡献[2]，以FGFs家族和ORMs家族为例可窥见一斑：
FGFs家族——已快速进入临床研发的分泌蛋白
成纤维生长因子（FGF）家族包括FGF21、FGF19和FGF1[3]。FGF21是当前脂肪肝药物研发中耀眼的明星。它由肝细胞分泌，通过β-Klotho和FGFR1c受体发挥作用。FGF21可以增强脂肪酸氧化、抑制脂质合成、促进白色脂肪褐变、减轻内质网应激和氧化应激，还能抑制肝脏炎症和纤维化。在作用机制上，最近研究发现，FGF21可以通过激活PPP6C磷酸酶，去磷酸化TSC2，从而抑制mTORC1信号通路。而在临床上，FGF21类似物的表现令人鼓舞。Efruxifermin和Pegozafermin在IIb期试验中都达到了主要终点，可以显著降低肝脏脂肪含量、改善纤维化和肝损伤标志物。特别值得一提的是，Efruxifermin联合GLP-1受体激动剂的方案，在伴有2型糖尿病的MASH患者中也显示出强大的降低肝脏脂肪效果，且安全性良好。
FGF19（在啮齿动物中为FGF15）主要由回肠分泌，通过FGFR4/β-Klotho发挥作用。它可以抑制脂肪合成、促进脂肪酸氧化、增加能量消耗。Aldafermin是一种工程化的FGF19类似物，在临床试验中能够降低肝脏脂肪含量、改善纤维化，在代偿期肝硬化患者中也显示出疗效。但FGF19有促进肝细胞增殖的潜在风险，早期研究中曾观察到激活肿瘤信号，因此需要进一步深入研究。
FGF1则通过FGFR1发挥代谢调节作用，而不依赖其促有丝分裂活性。工程化改造的FGF1蛋白保留了降糖和降脂功能，同时减少了促增殖风险。此外，动物模型证实FGF1也可以有效缓解脂肪肝。
Orosomucoids（ORMs）家族
ORMs家族包括ORM1和ORM2两种亚型。ORM1主要由肝脏、脂肪和肌肉分泌。研究发现，ORM1缺失小鼠，高脂饮食后诱导的脂肪肝会更严重。但有趣的是，肝脏特异性过表达ORM1并不能改善脂肪肝，提示它的主要作用靶点可能在肝外。有研究表明，ORM1可以通过结合瘦素受体激活JAK2-STAT3通路，抑制食欲、减少体重；还能抑制脂肪细胞的分化和脂肪合成。临床上，血清ORM1水平与BMI、体脂含量和空腹血糖正相关，尿液ORM1也与肝脏脂肪含量和肝损伤指标相关。近期研究也表明，ORM1还能保护酒精引起的肝脏损伤，有望成为酒精性肝病的新干预靶点。
ORM2主要由肝细胞产生，在脂肪肝进程中，ORM2表达显著下降。而补充ORM2可以通过结合ITPR2受体，激活胞内AMPK信号，进而抑制SREBP-1c介导的脂肪酸和甘油三酯合成，也可以通过ERK信号通路抑制PPARg和CD36，减少肝细胞的脂肪酸摄取，最终都减轻肝脏脂质堆积。此外，近期研究发现ORM2还能通过血液循环到达脂肪组织，促进白色脂肪细胞褐变和产热。在动物实验中，重组ORM2蛋白能有效缓解脂肪肝和动脉粥样硬化，还具有增加能量消耗、减轻体重等获益。这些结果都为ORM2的临床转化和应用奠定基础[4]。
结语
从胰岛素到GLP-1到FGFs家族、ORMs家族，每一个分泌蛋白背后的故事都与代谢性疾病密切相关。虽然目前还面临个体异质性、副作用、临床转化等难题，这些分泌蛋白的研究和成功已经让我们看到了希望。相信随着多组学技术手段、新的动物模型和类器官模型以及精准递送系统的发展，未来会有更多分泌蛋白从实验室走向临床，为代谢性疾病患者带来新的治疗选择。
参考文献:
1. Petersen J, et al. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 13.
2. Huang Y, et al. Protein Cell. 2025;16(8):641-666.
3. Chen G, et al. Nat Rev Drug Discov. 2025; 24(5):335-357.
4. Heo MJ, et a. Trends Endocrinol Metab. 2025;36(6):507-510. 2 comments
肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢紊乱相关脂肪性肝病（MASLD）等代谢性疾病的全球流行，正迫切呼唤着从基础机制到临床干预的创新突破。在纷繁复杂的生理和病理生理网络中，分泌蛋白作为细胞间和器官间通讯的信使之一，其调控作用日益受到重视。尤其是以胰岛素、GLP-1、FGF21为代表的分泌蛋白，在糖脂代谢稳态调节和干预上，越来越受到基础研究和临床研究的青睐，也给广大代谢性疾病患者带来了新的福音。
一、以史为鉴：降糖药物的发展历程
作为内分泌代谢领域的代表性慢病，糖尿病在百年前几乎等同于绝症。历史数据显示，彼时儿童1型糖尿病患者的死亡率高达93%，中位生存期不足两年，唯一的治疗手段竟是“饥饿疗法”。随着医学的不断发展，在当今社会，糖尿病已是可防、可控的疾病。当我们回望这段漫长的疾病抗争史，有两座里程碑式的成就堪称典范。
胰岛素的诞生与发展
百千年来的先驱们通过各项研究，推测哺乳动物体内存在某种调控血糖的神秘物质，但迟迟未能获得。直到1921年，加拿大医生Frederick Banting与搭档Charles Best，在John Macleod和James Collip的协助下，成功从狗的胰腺中提取出这一物质—胰岛素——并应用于临床，创造了医学奇迹。这一伟大成就不仅让Frederick Banting和John Macleod共同获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖，更彻底改变了糖尿病患者的命运。为纪念Banting在糖尿病治疗领域作出的杰出贡献，人们将他的生日——11月14日——定为“世界糖尿病日”。
随后，三十多年后的1955年，英国化学家Frederick Sanger成功测定了由51个氨基酸及二硫键构成的成熟胰岛素序列，并荣获1958年诺贝尔化学奖。与此同时，中国科学家也书写了浓墨重彩的一笔：建国初期，我国科学家们攻坚克难，于1965年在世界上首次人工合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素。而随着分子生物学时代的到来，在1985年，两个研究小组几乎同时鉴定出胰岛素受体。随后的研究表明，胰岛素通过与胰岛素受体结合，激活蛋白激酶Akt等下游信号通路，从而发挥降糖及调节脂代谢和氨基酸代谢等多重生物学功能。而这些分子机制研究，也有助于促进相关治疗药物的进一步研发和应用。目前，临床上已经出现了各类速效与中长效胰岛素，造福着广大患者。
GLP-1类新药的崛起
近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为内分泌代谢领域的突破性疗法，迅速崛起并重塑了临床治疗格局[1]。相较于胰岛素的百年历史，GLP-1RA的发展历程虽短，却同样波澜壮阔。自20世纪80年代起，以Joel Habener、Svetlana Mojsov、Daniel Drucker、Jens Juul Holst和Lotte Bjerre Knudsen为代表的五位科学家，在靶点发现、功能与机制解析及药物转化等关键环节接力探索、协同推进，其系列开创性成果几乎包揽了近年来所有顶级科学奖项，彰显了该领域研究的卓越价值。
胰高糖素样肽-1（GLP-1）的生物学功能最初源于对胰岛β细胞的直接观察：研究者发现，外源性GLP-1蛋白可显著促进胰岛素分泌，且呈剂量依赖性增强。后续机制研究进一步阐明，GLP-1由肠道L细胞分泌，经血液循环作用于胰岛β细胞表面的特异性受体-GLP-1受体，激活蛋白激酶PKA等下游信号通路，从而发挥刺激胰岛素分泌等效应。基于这一明确的降糖机制，GLP-1RA最初被定位为新型降糖药物进入研发视野。
1996年，英国研究者团队发现，哺乳动物大脑中负责调控食欲的中枢司令官——下丘脑，同样表达GLP-1受体。动物实验显示，向大鼠侧脑室注射GLP-1后，其食欲呈现剂量依赖性下降，高剂量下甚至几乎停止进食。这一基础研究带来了极具临床价值的启示：GLP-1能否通过抑制中枢食欲，为肥胖治疗提供新途径？如今，以利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及替尔泊肽为代表的GLP-1RA类药物已相继获批用于体重管理。此外，国内以玛仕度肽为代表的种种GLP-1RA类药物，也都逐渐验证了“肠-脑轴”在代谢调控中的重要作用，更充分证明了分泌蛋白在代谢疾病治疗中的巨大转化潜力与临床价值。
二、破局脂肪肝：寻找肝脏自身的“守护蛋白”
随着生活水平的提高，尤其是高糖高脂饮食的大量摄入，脂肪肝逐渐成为我国主要慢性肝病，患病率已超过30%。脂肪肝并非静态病变，而是一套连续的疾病谱：始于肝脏甘油三酯（TG）沉积，逐步进展为炎症、损伤，继而在肝脏自我修复过程中发生纤维化，最终可发展至肝硬化甚至肝癌。在胰岛β细胞分泌胰岛素、肠道L细胞分泌GLP-1的启发下，广大研究者也在肝脏分泌蛋白领域做出了积极贡献[2]，以FGFs家族和ORMs家族为例可窥见一斑：
FGFs家族——已快速进入临床研发的分泌蛋白
成纤维生长因子（FGF）家族包括FGF21、FGF19和FGF1[3]。FGF21是当前脂肪肝药物研发中耀眼的明星。它由肝细胞分泌，通过β-Klotho和FGFR1c受体发挥作用。FGF21可以增强脂肪酸氧化、抑制脂质合成、促进白色脂肪褐变、减轻内质网应激和氧化应激，还能抑制肝脏炎症和纤维化。在作用机制上，最近研究发现，FGF21可以通过激活PPP6C磷酸酶，去磷酸化TSC2，从而抑制mTORC1信号通路。而在临床上，FGF21类似物的表现令人鼓舞。Efruxifermin和Pegozafermin在IIb期试验中都达到了主要终点，可以显著降低肝脏脂肪含量、改善纤维化和肝损伤标志物。特别值得一提的是，Efruxifermin联合GLP-1受体激动剂的方案，在伴有2型糖尿病的MASH患者中也显示出强大的降低肝脏脂肪效果，且安全性良好。
FGF19（在啮齿动物中为FGF15）主要由回肠分泌，通过FGFR4/β-Klotho发挥作用。它可以抑制脂肪合成、促进脂肪酸氧化、增加能量消耗。Aldafermin是一种工程化的FGF19类似物，在临床试验中能够降低肝脏脂肪含量、改善纤维化，在代偿期肝硬化患者中也显示出疗效。但FGF19有促进肝细胞增殖的潜在风险，早期研究中曾观察到激活肿瘤信号，因此需要进一步深入研究。
FGF1则通过FGFR1发挥代谢调节作用，而不依赖其促有丝分裂活性。工程化改造的FGF1蛋白保留了降糖和降脂功能，同时减少了促增殖风险。此外，动物模型证实FGF1也可以有效缓解脂肪肝。
Orosomucoids（ORMs）家族
ORMs家族包括ORM1和ORM2两种亚型。ORM1主要由肝脏、脂肪和肌肉分泌。研究发现，ORM1缺失小鼠，高脂饮食后诱导的脂肪肝会更严重。但有趣的是，肝脏特异性过表达ORM1并不能改善脂肪肝，提示它的主要作用靶点可能在肝外。有研究表明，ORM1可以通过结合瘦素受体激活JAK2-STAT3通路，抑制食欲、减少体重；还能抑制脂肪细胞的分化和脂肪合成。临床上，血清ORM1水平与BMI、体脂含量和空腹血糖正相关，尿液ORM1也与肝脏脂肪含量和肝损伤指标相关。近期研究也表明，ORM1还能保护酒精引起的肝脏损伤，有望成为酒精性肝病的新干预靶点。
ORM2主要由肝细胞产生，在脂肪肝进程中，ORM2表达显著下降。而补充ORM2可以通过结合ITPR2受体，激活胞内AMPK信号，进而抑制SREBP-1c介导的脂肪酸和甘油三酯合成，也可以通过ERK信号通路抑制PPARg和CD36，减少肝细胞的脂肪酸摄取，最终都减轻肝脏脂质堆积。此外，近期研究发现ORM2还能通过血液循环到达脂肪组织，促进白色脂肪细胞褐变和产热。在动物实验中，重组ORM2蛋白能有效缓解脂肪肝和动脉粥样硬化，还具有增加能量消耗、减轻体重等获益。这些结果都为ORM2的临床转化和应用奠定基础[4]。
结语
从胰岛素到GLP-1到FGFs家族、ORMs家族，每一个分泌蛋白背后的故事都与代谢性疾病密切相关。虽然目前还面临个体异质性、副作用、临床转化等难题，这些分泌蛋白的研究和成功已经让我们看到了希望。相信随着多组学技术手段、新的动物模型和类器官模型以及精准递送系统的发展，未来会有更多分泌蛋白从实验室走向临床，为代谢性疾病患者带来新的治疗选择。
参考文献:
1. Petersen J, et al. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 13.
2. Huang Y, et al. Protein Cell. 2025;16(8):641-666.
3. Chen G, et al. Nat Rev Drug Discov. 2025; 24(5):335-357.
4. Heo MJ, et a. Trends Endocrinol Metab. 2025;36(6):507-510. 2 comments
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