编者按：
一、MASLD的疾病负担与临床异质性挑战
MASLD是全球最常见的慢性肝病之一，可进展为肝硬化、肝细胞癌（HCC），影响全球约三分之一的成年人口[1]。研究显示，MASLD患者的肝病死亡风险增加10倍，心血管死亡风险增加2倍，T2DM风险上升约2倍[2-4]。这些数据表明，MASLD并非局限于肝脏的疾病，而是一种全身性代谢紊乱的核心表现。
目前，肝穿刺活检仍是MASLD诊断的金标准。然而，该方法存在明显局限：有创操作带来出血与感染风险，穿刺采样部位的代表性不足，且难以反映全肝病变的真实情况。更为棘手的是，MASLD具有高度的临床异质性[5]。不同致病通路可导致相似的组织学表型，这导致现行药物治疗的总体应答率仅为20%~40%，与安慰剂组的差异也仅有10%~20%。因此，面对这种异质性极强的肝脏疾病，“一刀切”的治疗策略显然是不合适的[6]。
二、无创诊断技术的突破与探索
1. 影像学量化肝脏脂肪与纤维化
近年来，磁共振成像技术为肝脏脂肪含量和纤维化的无创量化提供了有力工具。研究表明，磁共振弹性成像（MRE）诊断进展性纤维化的受试者工作特征曲线下面积(AUROC)可达0.86~0.97，而质子密度脂肪分数（PDFF）诊断肝脏脂肪变性的AUROC则为0.93~0.97。Fibroscan（振动控制瞬时弹性成像）同样表现良好，其AUROC为0.84~0.95[7]。
更重要的是，PDFF测定的肝脏脂肪含量可量化预测心血管疾病（CVD）风险(图1)[8]，而Fibroscan测定的肝脏硬度值也能有效预测肝脏不良预后和死亡风险。这些无创技术为MASLD的早期筛查和风险分层提供了重要手段[9]。
2. MASH无创诊断的前沿探索
尽管影像学技术取得进展，但代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的无创诊断仍是当前临床难点。单纯影像联合血清指标诊断MASH的准确性有限，AUROC仅为0.68~0.81[10]。为此，多个研究团队尝试引入代谢组学、蛋白质组学等新技术。
基于核磁共振的代谢组学方法可提供355个代谢物指标，具有成本低、稳定性高的优势[11,12]。该方法三年内的样本变异系数控制在20%以内，不同机构间数据可直接比较，无需校正。研究显示，该代谢组学衍生的MASH无创诊断模型在多种族人群中AUROC达0.81~0.87，并且能够准确预测MASLD远期死亡风险，优于目前指南推荐的NFS和FIB-4评分[13]。
此外，整合17个临床指标和6个已知蛋白标志物构建的N3-MASH评分，可在多个人群中准确诊断MASH，AUROC为0.80~0.82。该模型还能无创评估MASH的病理改善，AUROC达到0.86[14]。
另一项研究中提出的MASH缓解指数，可用于无创预测MASH经治疗后是否缓解。该指数的AUROC为0.83，优于PDFF或ALT值的预测效力[15]。这些无创诊断工具的不断涌现，为MASLD的精准管理提供了重要支撑。
三、MASLD干预策略和新药靶点探索
（一）生活方式干预
2024年MASLD临床实践指南[16]强调，生活方式干预是MASLD管理的基石。根据体重状态分层设定减重目标：合并超重/肥胖者，减重≥5%可减少肝脂肪变，减重7%~10%有助于改善MASH及肝纤维化；体重正常者建议减重3%~5%；重度肥胖者可考虑肠促胰素类减重药物。
所有患者均推荐采取地中海饮食、低碳或低脂饮食，减少加工肉类、超加工食品及含糖饮料摄入，每周进行至少150分钟中等强度体力活动，并避免久坐、吸烟与过量饮酒。对于MASH相关肝硬化患者，需根据肝病严重程度与营养状态个体化调整：肌少症或失代偿期肝硬化者推荐高蛋白饮食及夜间加餐；代偿期肝硬化合并肥胖者则建议适度减重联合高蛋白摄入与体力活动。管理策略强调多学科协作、生活方式评估、结构化干预、个体化计划及行为疗法，长期目标为改善生活质量、实现心血管代谢获益，并预防肝硬化、肝细胞癌、T2DM及心血管疾病。
近年来，间断性节食因依从性良好而受到关注。研究显示，每日限时饮食3个月可使肝脏脂肪含量降低8.3%，效果与常规低热卡饮食相当，且体重、脂肪量及代谢指标无显著差异[17]。间断低热卡饮食16周后，肝脏脂肪含量下降7.5%，效果与持续低热卡饮食相似，但依从性更佳[18]。这些发现为难以坚持持续节食的患者提供了可行的替代方案。
（二）药物干预：减重依赖与非减重依赖策略
1、减重依赖的药物策略
司美格鲁肽（2.4mg）治疗组中，达到MASH缓解且纤维化未恶化的患者比例为62.9%，显著优于安慰剂对照组的34.3%。同时，该治疗组肝纤维化改善率达36.8%，优于安慰剂组的22.4%[19]。这表明GLP-1受体激动剂在减重基础上对MASH具有明确疗效。
图2. 司美格鲁肽2.4mg治疗52周后MASH缓解与肝纤维化改善情况
更强效的减重药物如GLP-1/GIP双受体激动剂也展现出更大的减重效果[20]。此外，SGLT2抑制剂被证实可显著改善MASH和肝纤维化[21]，为合并糖尿病的MASLD患者提供了新的选择。
2、非减重依赖的肝脏靶向策略
对于不依赖减重起效的药物，靶向肝脏脂质合成和能量代谢成为研究热点。
瑞色替罗无论是每日80mg还是100mg，改善MASH的效果均优于安慰剂对照组。该药可达到约30%的MASH或肝纤维化改善，是首个获批的针对MASH的肝脏靶向药物[22]。
在肝脏脂质合成靶点方面，早期ACC抑制剂虽能显著改善脂肪肝，但由于激活SREBP1剪切导致血脂升高而失败[23]。研究发现，DGAT2与ACC的双靶点抑制剂可协同改善脂肪肝，同时克服血脂升高的不良效应[24]。
FGF21类似物在多项研究中显示出良好的MASH改善效果[25]。另一条新路径是靶向线粒体能量代谢：DRAK2抑制剂能够解除病理状态下SRSF6的功能抑制，恢复线粒体基因的正常剪接，从而改善脂肪肝[26]。这些非减重依赖的策略为不适宜或不愿减重的患者带来了新的希望。
四、展望：迈向精准医学
MASLD的未来发展方向应聚焦于三个层面：无创病理分级、人工智能驱动的亚类分型，以及机制导向的精准干预。只有在深入理解不同患者亚群致病机制的基础上，才能实现从经验治疗向精准医学的跃迁。随着无创诊断技术的成熟、多种机制药物的研发推进，MASLD有望在不久的将来实现个体化治疗。
五、结语
MASLD正从一种病理驱动的疾病认知模式，逐步转向机制驱动的精准医学范式。无创诊断技术的进步、生活方式干预的优化，以及靶向肝脏脂质合成、线粒体能量代谢等新靶点的药物研发，正在为这一高度异质性疾病带来全新的治疗希望。未来，坚持分型而治、靶向干预的策略，将是突破当前MASLD诊疗瓶颈的关键所在。
参考文献
1. Miao L, et al. Trends Endocrinol Metab. 2024;35(8):697-707.
2. D'Adamo E, et al. Diabetes Care. 2010;33(8):1817-1822.
3. Yki-Järvinen H, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):901-910.
4. Younossi ZM, et al. Hepatology. 2016;64(1):73-84.
5. Stefan N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(2):134-148.
6. Eslam M, et al. Gastroenterology. 2020;158(7):1999-2014.e1.
7. EASL, EASD, EASO, et al. J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
8. Loomba R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023;57(1):4-5.
9. Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(12):1573-1584.e1-2.
10. Castera L, et al. J Hepatol. 2024;81(4):590-599.
11.Jiménez B, et al. Anal Chem. 2018 Oct 16;90(20):11962-11971.
12.Huang Q, et al. J Pharm Anal. 2025 Jul;15(7):101180.
13. Huang QX, et al. J Hepatol. 2025;82(5):781-793.
14.Zhang X, et al. Cell Metab. 2025 Jan 7;37(1):59-68.e3.
15.Loomba R, et al. Gut. 2024 Jul 11;73(8):1343-1349.
16. 倪文婧, 等. 临床肝胆病杂志. 2024;40(8):1567-1574.
17. Wei XY, et al. JAMA Netw Open. 2023;6(3):e233513.
18.Sun X, et al. Am J Clin Nutr. 2025 Jan;121(1):158-166.
19.Zhao L, et al. JAMA. 2024; 332(7): 551-560.
20. Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
21. Lin J, et al. BMJ. 2025;389:r1101.
22. Harrison SA, et al. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
23. Kim CW, et al. Cell Metab. 2017;26(3):394-406.
24. Calle RA, et al. Nat Med. 2021;27(10):1836-1848.
25. Noureddin M, et al. N Engl J Med. 2025;392(24):2413-2424.
26.Li Y, et al. Cell Metab. 2021; 33(10): 2004-2020.e9. 2 comments
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）影响着全球约三分之一的成年人，不仅是肝病进展的重要推手，更与心血管疾病、2型糖尿病(T2DM)紧密交织，构成严峻的公共健康挑战。在近期的学术会议期间，复旦大学附属中山医院夏明锋教授系统梳理了MASLD的无创诊断进展、生活方式干预策略、药物靶点探索，并探索从经验治疗迈向精准医学的关键路径。
一、MASLD的疾病负担与临床异质性挑战
MASLD是全球最常见的慢性肝病之一，可进展为肝硬化、肝细胞癌（HCC），影响全球约三分之一的成年人口[1]。研究显示，MASLD患者的肝病死亡风险增加10倍，心血管死亡风险增加2倍，T2DM风险上升约2倍[2-4]。这些数据表明，MASLD并非局限于肝脏的疾病，而是一种全身性代谢紊乱的核心表现。
目前，肝穿刺活检仍是MASLD诊断的金标准。然而，该方法存在明显局限：有创操作带来出血与感染风险，穿刺采样部位的代表性不足，且难以反映全肝病变的真实情况。更为棘手的是，MASLD具有高度的临床异质性[5]。不同致病通路可导致相似的组织学表型，这导致现行药物治疗的总体应答率仅为20%~40%，与安慰剂组的差异也仅有10%~20%。因此，面对这种异质性极强的肝脏疾病，“一刀切”的治疗策略显然是不合适的[6]。
二、无创诊断技术的突破与探索
1. 影像学量化肝脏脂肪与纤维化
近年来，磁共振成像技术为肝脏脂肪含量和纤维化的无创量化提供了有力工具。研究表明，磁共振弹性成像（MRE）诊断进展性纤维化的受试者工作特征曲线下面积(AUROC)可达0.86~0.97，而质子密度脂肪分数（PDFF）诊断肝脏脂肪变性的AUROC则为0.93~0.97。Fibroscan（振动控制瞬时弹性成像）同样表现良好，其AUROC为0.84~0.95[7]。
更重要的是，PDFF测定的肝脏脂肪含量可量化预测心血管疾病（CVD）风险(图1)[8]，而Fibroscan测定的肝脏硬度值也能有效预测肝脏不良预后和死亡风险。这些无创技术为MASLD的早期筛查和风险分层提供了重要手段[9]。
2. MASH无创诊断的前沿探索
尽管影像学技术取得进展，但代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的无创诊断仍是当前临床难点。单纯影像联合血清指标诊断MASH的准确性有限，AUROC仅为0.68~0.81[10]。为此，多个研究团队尝试引入代谢组学、蛋白质组学等新技术。
基于核磁共振的代谢组学方法可提供355个代谢物指标，具有成本低、稳定性高的优势[11,12]。该方法三年内的样本变异系数控制在20%以内，不同机构间数据可直接比较，无需校正。研究显示，该代谢组学衍生的MASH无创诊断模型在多种族人群中AUROC达0.81~0.87，并且能够准确预测MASLD远期死亡风险，优于目前指南推荐的NFS和FIB-4评分[13]。
此外，整合17个临床指标和6个已知蛋白标志物构建的N3-MASH评分，可在多个人群中准确诊断MASH，AUROC为0.80~0.82。该模型还能无创评估MASH的病理改善，AUROC达到0.86[14]。
另一项研究中提出的MASH缓解指数，可用于无创预测MASH经治疗后是否缓解。该指数的AUROC为0.83，优于PDFF或ALT值的预测效力[15]。这些无创诊断工具的不断涌现，为MASLD的精准管理提供了重要支撑。
三、MASLD干预策略和新药靶点探索
（一）生活方式干预
2024年MASLD临床实践指南[16]强调，生活方式干预是MASLD管理的基石。根据体重状态分层设定减重目标：合并超重/肥胖者，减重≥5%可减少肝脂肪变，减重7%~10%有助于改善MASH及肝纤维化；体重正常者建议减重3%~5%；重度肥胖者可考虑肠促胰素类减重药物。
所有患者均推荐采取地中海饮食、低碳或低脂饮食，减少加工肉类、超加工食品及含糖饮料摄入，每周进行至少150分钟中等强度体力活动，并避免久坐、吸烟与过量饮酒。对于MASH相关肝硬化患者，需根据肝病严重程度与营养状态个体化调整：肌少症或失代偿期肝硬化者推荐高蛋白饮食及夜间加餐；代偿期肝硬化合并肥胖者则建议适度减重联合高蛋白摄入与体力活动。管理策略强调多学科协作、生活方式评估、结构化干预、个体化计划及行为疗法，长期目标为改善生活质量、实现心血管代谢获益，并预防肝硬化、肝细胞癌、T2DM及心血管疾病。
近年来，间断性节食因依从性良好而受到关注。研究显示，每日限时饮食3个月可使肝脏脂肪含量降低8.3%，效果与常规低热卡饮食相当，且体重、脂肪量及代谢指标无显著差异[17]。间断低热卡饮食16周后，肝脏脂肪含量下降7.5%，效果与持续低热卡饮食相似，但依从性更佳[18]。这些发现为难以坚持持续节食的患者提供了可行的替代方案。
（二）药物干预：减重依赖与非减重依赖策略
1、减重依赖的药物策略
司美格鲁肽（2.4mg）治疗组中，达到MASH缓解且纤维化未恶化的患者比例为62.9%，显著优于安慰剂对照组的34.3%。同时，该治疗组肝纤维化改善率达36.8%，优于安慰剂组的22.4%[19]。这表明GLP-1受体激动剂在减重基础上对MASH具有明确疗效。
图2. 司美格鲁肽2.4mg治疗52周后MASH缓解与肝纤维化改善情况
更强效的减重药物如GLP-1/GIP双受体激动剂也展现出更大的减重效果[20]。此外，SGLT2抑制剂被证实可显著改善MASH和肝纤维化[21]，为合并糖尿病的MASLD患者提供了新的选择。
2、非减重依赖的肝脏靶向策略
对于不依赖减重起效的药物，靶向肝脏脂质合成和能量代谢成为研究热点。
瑞色替罗无论是每日80mg还是100mg，改善MASH的效果均优于安慰剂对照组。该药可达到约30%的MASH或肝纤维化改善，是首个获批的针对MASH的肝脏靶向药物[22]。
在肝脏脂质合成靶点方面，早期ACC抑制剂虽能显著改善脂肪肝，但由于激活SREBP1剪切导致血脂升高而失败[23]。研究发现，DGAT2与ACC的双靶点抑制剂可协同改善脂肪肝，同时克服血脂升高的不良效应[24]。
FGF21类似物在多项研究中显示出良好的MASH改善效果[25]。另一条新路径是靶向线粒体能量代谢：DRAK2抑制剂能够解除病理状态下SRSF6的功能抑制，恢复线粒体基因的正常剪接，从而改善脂肪肝[26]。这些非减重依赖的策略为不适宜或不愿减重的患者带来了新的希望。
四、展望：迈向精准医学
MASLD的未来发展方向应聚焦于三个层面：无创病理分级、人工智能驱动的亚类分型，以及机制导向的精准干预。只有在深入理解不同患者亚群致病机制的基础上，才能实现从经验治疗向精准医学的跃迁。随着无创诊断技术的成熟、多种机制药物的研发推进，MASLD有望在不久的将来实现个体化治疗。
五、结语
MASLD正从一种病理驱动的疾病认知模式，逐步转向机制驱动的精准医学范式。无创诊断技术的进步、生活方式干预的优化，以及靶向肝脏脂质合成、线粒体能量代谢等新靶点的药物研发，正在为这一高度异质性疾病带来全新的治疗希望。未来，坚持分型而治、靶向干预的策略，将是突破当前MASLD诊疗瓶颈的关键所在。
参考文献
1. Miao L, et al. Trends Endocrinol Metab. 2024;35(8):697-707.
2. D'Adamo E, et al. Diabetes Care. 2010;33(8):1817-1822.
3. Yki-Järvinen H, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):901-910.
4. Younossi ZM, et al. Hepatology. 2016;64(1):73-84.
5. Stefan N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(2):134-148.
6. Eslam M, et al. Gastroenterology. 2020;158(7):1999-2014.e1.
7. EASL, EASD, EASO, et al. J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
8. Loomba R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023;57(1):4-5.
9. Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(12):1573-1584.e1-2.
10. Castera L, et al. J Hepatol. 2024;81(4):590-599.
11.Jiménez B, et al. Anal Chem. 2018 Oct 16;90(20):11962-11971.
12.Huang Q, et al. J Pharm Anal. 2025 Jul;15(7):101180.
13. Huang QX, et al. J Hepatol. 2025;82(5):781-793.
14.Zhang X, et al. Cell Metab. 2025 Jan 7;37(1):59-68.e3.
15.Loomba R, et al. Gut. 2024 Jul 11;73(8):1343-1349.
16. 倪文婧, 等. 临床肝胆病杂志. 2024;40(8):1567-1574.
17. Wei XY, et al. JAMA Netw Open. 2023;6(3):e233513.
18.Sun X, et al. Am J Clin Nutr. 2025 Jan;121(1):158-166.
19.Zhao L, et al. JAMA. 2024; 332(7): 551-560.
20. Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
21. Lin J, et al. BMJ. 2025;389:r1101.
22. Harrison SA, et al. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
23. Kim CW, et al. Cell Metab. 2017;26(3):394-406.
24. Calle RA, et al. Nat Med. 2021;27(10):1836-1848.
25. Noureddin M, et al. N Engl J Med. 2025;392(24):2413-2424.
26.Li Y, et al. Cell Metab. 2021; 33(10): 2004-2020.e9. 2 comments
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