编者按

B型胰岛素抵抗综合征（type B insulin resistance syndrome，TBIRS）是一类由胰岛素受体自身抗体介导的罕见自身免疫性内分泌疾病，以重度胰岛素抵抗、顽固性高血糖、黑棘皮征、不明原因消瘦为核心特征，常与多种结缔组织病共存，临床识别难度大、极易漏诊误诊。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享一例B型胰岛素抵抗综合征合并重叠综合征典型病例，以供参考。

患者基本信息

患者女性，41岁，因“发现血糖升高3年半，体重下降半年”于2024年11月12日入院。3年半前因一过性黑矇就诊，查血糖17 mmol/L，予二甲双胍治疗，血糖控制尚可。2年前出现双手晨僵、雷诺现象，16个月前双手肿胀变硬、关节痛、脱发，诊断类风湿关节炎，予泼尼松治疗后关节痛缓解，因面部变胖自行停药。半年前高热后出现颌下淋巴结肿大，血糖升至11 mmol/L，随后出现口干多饮、体重下降、皮肤色素加深，调整降糖药及胰岛素后，因未严格控食血糖再次升高，自行调整方案后仍控制不佳。门诊查尿糖（+++）、酮体（++），空腹血糖17.6 mmol/L，遂入院。近半年体重下降15kg，精神、食欲、睡眠尚可。

既往史

高血压病史5年，血压最高达180/110 mmHg，服药治疗可控制在120/80 mmHg。患者已婚，育有1子1女，子女出生体重均正常。母亲和2个姐姐均有糖尿病病史，母亲78岁因急性心肌梗死去世。父亲患有高血压。

家族史

否认自身免疫性疾病家族史。

体格检查

体温37.5℃，脉搏91次/分，呼吸18次/分，血压129/74 mmHg。身高148cm，体重43.5kg，BMI 19.9 kg/m2，腰围66cm。慢性病容，表情僵硬。面部和双手皮肤发紧、发硬，双侧腋下、腹股沟皮肤可见黑棘皮征。

辅助检查 

尿常规：尿糖（+++），尿酮体（++）。血常规：白细胞2.7×10⁹/L，红细胞3.36×10¹²/L，血红蛋白101g/L，血小板179×10⁹/L。肝功能正常；肾功能：尿素2.2 mmol/L，肌酐58 μmol/L，尿酸204μmol/L。HbA1c 13.2%。空腹血糖16.2 mmol/L。空腹胰岛素＞300mU/L。空腹C肽1001μg/L。胰岛素自身抗体和胰岛细胞抗体均阴性，谷氨酸脱羧酶抗体1.74 U/ml。尿白蛋白排泄率15.1 μg/min。甲功：TSH 1.41 μU/ml，FT₃ 1.63 pg/ml，FT₄ 7ng/dl，TT₃ 0.49 ng/ml，TT₄ 69μg/dl。甲状腺球蛋白抗体＞500 U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体＞1300 U/ml，TSH受体抗体阴性。促肾上腺皮质激素及皮质醇节律大致正常。生长激素7.69 μg/L，IGF-1 34.8μg/L。催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、睾酮、雄烯二酮及孕酮均正常。校正红细胞沉降率51mm/h，类风湿因子607U/ml，抗链球菌溶血素O和C-反应蛋白正常，降钙素原测定0.02 ng/ml。抗核抗体（ANA）斑点型1∶640，抗双链DNA抗体阴性。可提取的核抗原抗体谱：抗Smith（Sm）抗体弱阳性，抗核糖核蛋白（RNP）/Sm抗体阳性，抗干燥综合征A抗原抗体、抗干燥综合征B抗原抗体、抗Jo-1抗体、抗硬皮病70抗体、抗核糖抗体RNP（rRNP）抗体等均阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗角蛋白抗体、抗着丝点抗体均阴性。IgG 24.6g/L，IgA 5.38g/L，补体3（C3）0.61g/L，C4 0.10g/L。

胸片、心脏彩超、腹部彩超未见明显异常。全身浅表淋巴结超声：双颈部、腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结（部分结构欠清）。腹股沟淋巴结活检组织病理学：淋巴结反应性增生，见片状多量浆细胞存在，可能与自身免疫性疾病相关，未见肿瘤性病变。眼底照相未见明显异常。

入院诊断

①糖尿病，糖尿病酮症；②高血压病3级，极高危；③类风湿关节炎？

诊疗经过

入院后经过补液和静脉胰岛素治疗1天后复查尿酮体转为阴性。三餐前门冬胰岛素由16U逐渐加至36U，睡前甘精胰岛素由10U逐渐加至38U，同时给予阿卡波糖100mg每日3次、二甲双胍缓释片1.0g每日2次，治疗1周后，血糖未见明显改善，空腹为13～17 mmol/L，餐后为22～28 mmol/L。随后，胰岛素方案调整为静脉持续泵入生物合成人胰岛素，三餐前门冬胰岛素各40U皮下注射，全天最大胰岛素用量达1000U，治疗1周后，血糖控制在空腹4.2～10.6 mmol/L，餐后15～23 mmol/L。考虑到胰岛素用量过大不仅效果欠佳，还会给患者带来较重的经济负担，2024年12月2日，将胰岛素方案调整为精蛋白生物合成人胰岛素早餐前、睡前各40U，三餐前生物合成人胰岛素各40U皮下注射，血糖控制在空腹13.0～15.6 mmol/L，餐后17.7～22.1 mmol/L。

2024年12月9日，内分泌科与风湿免疫科联合查房，考虑病史及病情特点，患者存在严重胰岛素抵抗，成年后起病，黑棘皮征及消瘦于半年前才出现，三酰甘油正常，胰岛素抗体阴性，伴有自身免疫性疾病，不伴脂肪肝，故临床诊断为B型胰岛素抵抗综合征。同时，患者存在脱发、白细胞减少、ANA阳性、抗Sm抗体阳性、C3和C4均下降，符合2012年系统性红斑狼疮（SLE）国际临床协作组提出的SLE分类标准；存在双手肿胀、皮肤变硬、雷诺现象，符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的系统性硬化症（SSc）分类标准，故患者重叠综合征（SLE+SSc）诊断明确。因患者白细胞偏低，先给予泼尼松15mg每日3次、羟氯喹0.1g每日2次治疗，4d后复查白细胞升至3.89×10⁹/L，但血糖亦有所升高，空腹16.7～19.3 mmol/L，餐后25.8～30.0 mmol/L。2024年12月14日，给予环磷酰胺（CTX）0.4g静脉冲击治疗，患者1周内血糖开始逐渐下降，2周后血糖降至空腹6.3 mmol/L，餐后7.8 mmol/L，并且黑棘皮征、面部和双手皮肤肿胀变硬较之前明显改善，故将降糖方案调整为精蛋白生物合成人胰岛素早餐前8U、睡前10U，三餐前生物合成人胰岛素分别为6U、10U及10U，联合阿卡波糖100mg每日3次、二甲双胍缓释片1.0g每日2次。此后，每2周给予1次CTX 0.4g静脉冲击治疗，治疗6个月后改为吗替麦考酚酯0.5g每日2次口服；泼尼松开始每2周减量5mg，减量至20 mg/d后开始每2周减量2.5mg，减量至10 mg/d后维持。治疗5周后患者完全停用胰岛素，治疗4个月后体重增加5kg，复查HbA1c降至6.8%，血沉、血常规恢复正常。治疗2年时完全停用泼尼松。此后患者长期于当地医院复查随访，我科电话指导生活方式管理及随访频率。长期服用二甲双胍1g 2次/日、阿卡波糖50 mg 3次/日，血糖控制达标，体重稳定，2025年12月患者再次住院评估病情，复查HbA1c为5.8%，评估自身免疫相关指标无明显异常。

病例诊疗思考与总结

B型胰岛素抵抗综合征（TBIRS）好发于中年女性，男女比例约1:3～4，平均发病年龄44岁，女性发病更早，人群以非裔美国人居多，亚洲人占比次之。本病多急性起病，典型表现为显著消瘦、广泛黑棘皮征及重度胰岛素抵抗，部分患者可合并高雄激素血症、多毛及卵巢多囊样改变。发病前常需超大量胰岛素控制血糖，中位日剂量可达上千单位，其病因是IgG类胰岛素受体多克隆抗体，临床表现与抗体类型及滴度相关，高滴度多致高血糖，低滴度易出现低血糖，部分患者可在高血糖与低血糖间转换。本病确诊依赖胰岛素受体抗体检测，但临床可结合典型表现与鉴别诊断确立诊断，约三成患者合并其他自身免疫病，以系统性红斑狼疮最为常见，亦可合并感染、淋巴增殖性疾病，部分患者无明确伴随疾病。整体缓解率约七成，中位缓解时间4个月，抗体水平与病情缓解呈负相关，复发率较低，但病死率约15%，主要死因为难治性低血糖及伴随疾病相关并发症，病情由高血糖转为低血糖时风险更高[1,2]。

本例为中年女性，慢性起病，以消瘦、黑棘皮症、糖尿病及严重胰岛素抵抗为核心表现，无脂肪肝及高三酰甘油血症，同时合并自身免疫病，符合TBIR临床特征。因胰岛素受体抗体暂无商业化检测试剂，临床需严格鉴别。本例无皮质醇、生长激素异常相关体征，可排除拮抗激素过多所致胰岛素抵抗；无相关用药史，可排除药物诱发因素；无脂肪萎缩、脂肪肝及严重高甘油三酯血症，与脂肪营养不良症不符；无低血糖及高滴度胰岛素自身抗体，可排除胰岛素自身免疫综合征；发病年龄及无高雄激素表现，亦不支持A型胰岛素抵抗综合征。在逐一排除上述疾病后，临床确诊TBIR成立。

患者查体及影像学提示全身多发浅表淋巴结肿大，部分结构不清，而淋巴结肿大可由感染、自身免疫病、肿瘤等多种原因引起，不同病因治疗原则差异显著。为避免误诊误治，本例完善淋巴结活检，最终提示反应性增生，排除感染、恶性及淋巴增殖性疾病，为后续治疗提供依据。

本病常规降糖及大剂量胰岛素疗效极差，本例单日最大胰岛素用量达1000U，联合二甲双胍、阿卡波糖后血糖仍控制不佳。研究提示二甲双胍或可改善胰岛素敏感性，但噻唑烷二酮类效果有限，部分病例可联合脂肪酸氧化抑制剂或IGF1辅助降糖。

目前TBIRS尚无统一免疫治疗方案，临床多参照合并自身免疫病制定方案，以糖皮质激素联合环磷酰胺、硫唑嘌呤、羟氯喹等免疫抑制剂为主，血浆置换效果短暂，静脉免疫球蛋白亦可选用。国外推荐利妥昔单抗联合激素、环磷酰胺诱导缓解后序贯维持治疗，但利妥昔单抗在国内应用受限[3,4]。本例合并系统性红斑狼疮与系统性硬化症重叠综合征，兼顾病情特点采用泼尼松联合环磷酰胺间断冲击治疗，同时联用羟氯喹。患者初期因激素出现一过性血糖升高，环磷酰胺治疗1周后血糖逐步下降，2周接近正常，5周可完全停用胰岛素，后续仅口服常规降糖药即达标。由此可见，TBIR治疗核心在于控制自身免疫病，针对合并症制定个体化免疫方案，待免疫紊乱纠正后，常规降糖药物即可实现血糖长期稳定控制。

参考文献：
[1] Martins LM, Fernandes VO, Carvalho MMD, Gadelha DD, Queiroz PC, Montenegro Junior RM. Type B insulin resistance syndrome: a systematic review. Arch Endocrinol Metab. 2020;64(4):337-348.
[2] Ogawa W, Araki E, Ishigaki Y, et al. New classification and diagnostic criteria for insulin resistance syndrome. Endocr J. 2022;69(2):107-113.
[3] Sjöholm Å, João Pereira M, Nilsson T, et al. Typ B-insulinresistenssyndrom – sällsynt tillstånd med hög mortalitet [Type B insulin resistance syndrome]. Lakartidningen. 2020;117:FYLZ.
[4] Yang G, Dou J, Lyu Z, et al. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2016;55(1):11-15. 2 comments