随着经济发展、生活环境和生活方式的改变，肥胖、糖尿病等代谢性疾病已成为当今世界最为严重的社会和健康问题之一，预测到2030年全球将有近30亿成年人超重或肥胖。胰岛素抵抗是肥胖发展成2型糖尿病（T2DM）的关键病理基础，是一种前驱糖尿病状态，其病理机制复杂。近年研究显示，作为机体微环境因素的肠道菌群及其代谢物在糖脂代谢、胰岛素抵抗中具有重要调控作用。通过直接或间接的干预手段对紊乱的肠道菌群及其衍生代谢物进行重建，或将成为干预胰岛素抵抗、恢复代谢稳态的有效途径。
近日，陆军军医大学第二附属医院内分泌科郑宏庭、廖晓玉团队在Molecular Biomedicine（影响因子IF：13.0）发表题为5-methoxytryptamine improves hepatic inflammation and insulin resistance in a macrophage C-X-C motif chemokine ligand 14 dependent manner的研究论文。该研究围绕5-甲氧基色胺（5MT）在肥胖、糖尿病相关胰岛素抵抗中的作用与机制展开，发现补充5MT可显著改善高脂饮食（HFD）、db/db小鼠胰岛素抵抗这一新的代谢调控作用，并揭示了5MT通过激活AHR-CXCL14信号轴，重编程巨噬细胞代谢并抑制其经典活化，从而缓解肝脏炎症、改善胰岛素抵抗的分子机制。
5MT，又名5-甲氧基吲哚-3乙胺，是一种色氨酸衍生物。团队曾发现降糖药二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）可通过改变T2DM患者与HFD小鼠肠道菌群的组成，从而介导糖稳态调控（EbioMedicine, 2019）。菌群结构改变的同时，肠道代谢物尤其是支链氨基酸、芳香烃氨基酸水平发生显著变化，其中5MT上调幅度最大；靶向检测显示5MT在肥胖与糖尿病小鼠外周血中水平降低，且在DPP-4i干预后显著上调，提示5MT可能与代谢稳态有关。研究发现外源性补充5MT可有效改善HFD或基因缺陷（db/db）诱导的胰岛素抵抗与肝脏脂肪变性。5MT不仅有效降低模型小鼠的空腹血糖，增强葡萄糖耐量和胰岛素敏感性；还激活胰岛素信号通路，减少肝脏脂质蓄积。
芳香烃受体（AHR）是吲哚类代谢物的主要受体，也是依赖于配体的转录因子，在肝脏中高表达。检测发现AHR靶基因在5MT处理组小鼠肝组织中明显上调；而给予HFD小鼠AHR特异性拮抗剂（CH-223191）干预，可降低5MT对AHR靶基因的上调作用，同时削弱5MT对糖耐量、胰岛素抵抗、肝脂肪变性的改善作用。由此表明5MT通过激活AHR发挥作用。
为探索下游机制，研究团队对5MT干预组小鼠的肝脏组织进行转录组测序分析，提示5MT主要影响炎症反应、免疫反应、趋化因子信号通路等。肥胖引起的慢性炎症是胰岛素抵抗和糖尿病的重要病理因素，既往研究也发现色氨酸代谢物可作为AHR配体，参与炎症与免疫反应。检测显示：5MT干预后，HFD小鼠肝脏中NF-κB信号通路被抑制，促炎因子表达与分泌降低，表明5MT减轻了HFD诱导的肝脏炎症反应。进一步的数据分析显示5MT调控最显著的“chemokine signaling pathway”富集了差异表达基因CXCL14、CCL2、CCL7等，其中CXCL14上调倍数最高。据报道，CXCL14可抑制巨噬细胞浸润与炎症。经验证，5MT上调HFD小鼠肝脏中CXCL14的表达，且主要发生于肝脏巨噬细胞。通过构建髓系特异性CXCL14基因敲除小鼠（Mye-CXCL14⁻/⁻），证实巨噬细胞CXCL14是5MT改善肝脏炎症与胰岛素抵抗的关键下游效应分子。既往研究报道，巨噬细胞极化的失调可诱发机体胰岛素抵抗，有研究指出CXCL14可促进脂肪组织中巨噬细胞M2型极化。进而，研究团队在HFD_5MT小鼠肝脏中观察到M1型巨噬细胞比例减少，而M2型细胞增加；并在细胞实验中也发现，5MT可抑制骨髓来源巨噬细胞（BMDM）M1型极化，减少炎症因子表达分泌；体内特异性敲除或体外敲低CXCL14均可削弱此效应。
进一步分子实验表明，5MT作为配体激活AHR，通过AHR的转录调控作用促进CXCL14表达。研究者首先通过DARTS实验证实5MT与AHR蛋白直接结合，并促进AHR的细胞核转位；ChIP和双荧光素酶报告实验揭示了5MT可促进AHR激活CXCL14基因启动子区域，并上调CXCL14转录水平；抑制AHR活性后，5MT对CXCL14的上调作用被抑制。
免疫代谢研究指出，代谢重编程是巨噬细胞极化的主要调控因素。研究团队从巨噬细胞的代谢类型入手，通过监测巨噬细胞的胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR），发现5MT处理可导致BMDM细胞ECAR显著降低、OCR显著升高。基因表达检测显示5MT可降低糖酵解基因表达，减少乳酸生成，同时促进氧化磷酸化相关基因表达；敲除CXCL14，5MT无法逆转LPS诱导的糖酵解表型，代谢重编程效应消失。
此外，研究者以肝细胞与BMDM细胞来源的条件性培养基（CM）进行共培养，结果提示5MT以巨噬细胞CXCL14依赖的方式改善肝脏胰岛素抵抗。最后，还探究了5MT对肝细胞的直接作用，结果发现5MT可直接激活肝细胞AHR活性，抑制脂肪酸合成，减少脂质堆积，但对糖异生无直接影响。因此，5MT改善肝脏脂肪变性可能依赖于巨噬细胞和肝细胞的协同机制。
陆军军医大学第二附属医院内分泌科郑宏庭、廖晓玉教授为本研究的共同通讯作者。陆军军医大学第二附属医院内分泌科廖晓玉教授，研究生肖于茜、刘冰瑶、董媛、杨航为共同第一作者。
研究者简介
陆军军医大学第二附属医院内分泌科，医学博士，研究员，博士生导师
主要从事糖尿病并发症发生机制与防治方面的基础与临床研究，围绕组织/细胞微环境变化（如菌群、代谢物等）引发的细胞应激、炎症反应等，探索糖脂代谢紊乱机制
主持国自然面上项目、青年项目，重庆市卫健委中青年医学高端人才项目，重庆市自然科学基金面上项目；获得陆军军医大学“苗圃”人才培育项目，青年博士人才孵化计划重点项目等
以第一作者/通讯作者在EBioMedicine，Mol Biomed，Transl Res等期刊发表SCI论文多篇
文献引用：Liao X, Xiao Y, Liu B, et al. 5-methoxytryptamine improves hepatic inflammation and insulin resistance in a macrophage C-X-C motif chemokine ligand 14 dependent manner. Mol Biomed. 2026 Jun 28;7(1):101. doi: 10.1186/s43556-026-00507-3. 2 comments
近日，陆军军医大学第二附属医院内分泌科郑宏庭、廖晓玉团队在Molecular Biomedicine（影响因子IF：13.0）发表题为5-methoxytryptamine improves hepatic inflammation and insulin resistance in a macrophage C-X-C motif chemokine ligand 14 dependent manner的研究论文。该研究围绕5-甲氧基色胺（5MT）在肥胖、糖尿病相关胰岛素抵抗中的作用与机制展开，发现补充5MT可显著改善高脂饮食（HFD）、db/db小鼠胰岛素抵抗这一新的代谢调控作用，并揭示了5MT通过激活AHR-CXCL14信号轴，重编程巨噬细胞代谢并抑制其经典活化，从而缓解肝脏炎症、改善胰岛素抵抗的分子机制。
5MT，又名5-甲氧基吲哚-3乙胺，是一种色氨酸衍生物。团队曾发现降糖药二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）可通过改变T2DM患者与HFD小鼠肠道菌群的组成，从而介导糖稳态调控（EbioMedicine, 2019）。菌群结构改变的同时，肠道代谢物尤其是支链氨基酸、芳香烃氨基酸水平发生显著变化，其中5MT上调幅度最大；靶向检测显示5MT在肥胖与糖尿病小鼠外周血中水平降低，且在DPP-4i干预后显著上调，提示5MT可能与代谢稳态有关。研究发现外源性补充5MT可有效改善HFD或基因缺陷（db/db）诱导的胰岛素抵抗与肝脏脂肪变性。5MT不仅有效降低模型小鼠的空腹血糖，增强葡萄糖耐量和胰岛素敏感性；还激活胰岛素信号通路，减少肝脏脂质蓄积。
芳香烃受体（AHR）是吲哚类代谢物的主要受体，也是依赖于配体的转录因子，在肝脏中高表达。检测发现AHR靶基因在5MT处理组小鼠肝组织中明显上调；而给予HFD小鼠AHR特异性拮抗剂（CH-223191）干预，可降低5MT对AHR靶基因的上调作用，同时削弱5MT对糖耐量、胰岛素抵抗、肝脂肪变性的改善作用。由此表明5MT通过激活AHR发挥作用。
为探索下游机制，研究团队对5MT干预组小鼠的肝脏组织进行转录组测序分析，提示5MT主要影响炎症反应、免疫反应、趋化因子信号通路等。肥胖引起的慢性炎症是胰岛素抵抗和糖尿病的重要病理因素，既往研究也发现色氨酸代谢物可作为AHR配体，参与炎症与免疫反应。检测显示：5MT干预后，HFD小鼠肝脏中NF-κB信号通路被抑制，促炎因子表达与分泌降低，表明5MT减轻了HFD诱导的肝脏炎症反应。进一步的数据分析显示5MT调控最显著的“chemokine signaling pathway”富集了差异表达基因CXCL14、CCL2、CCL7等，其中CXCL14上调倍数最高。据报道，CXCL14可抑制巨噬细胞浸润与炎症。经验证，5MT上调HFD小鼠肝脏中CXCL14的表达，且主要发生于肝脏巨噬细胞。通过构建髓系特异性CXCL14基因敲除小鼠（Mye-CXCL14⁻/⁻），证实巨噬细胞CXCL14是5MT改善肝脏炎症与胰岛素抵抗的关键下游效应分子。既往研究报道，巨噬细胞极化的失调可诱发机体胰岛素抵抗，有研究指出CXCL14可促进脂肪组织中巨噬细胞M2型极化。进而，研究团队在HFD_5MT小鼠肝脏中观察到M1型巨噬细胞比例减少，而M2型细胞增加；并在细胞实验中也发现，5MT可抑制骨髓来源巨噬细胞（BMDM）M1型极化，减少炎症因子表达分泌；体内特异性敲除或体外敲低CXCL14均可削弱此效应。
进一步分子实验表明，5MT作为配体激活AHR，通过AHR的转录调控作用促进CXCL14表达。研究者首先通过DARTS实验证实5MT与AHR蛋白直接结合，并促进AHR的细胞核转位；ChIP和双荧光素酶报告实验揭示了5MT可促进AHR激活CXCL14基因启动子区域，并上调CXCL14转录水平；抑制AHR活性后，5MT对CXCL14的上调作用被抑制。
免疫代谢研究指出，代谢重编程是巨噬细胞极化的主要调控因素。研究团队从巨噬细胞的代谢类型入手，通过监测巨噬细胞的胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR），发现5MT处理可导致BMDM细胞ECAR显著降低、OCR显著升高。基因表达检测显示5MT可降低糖酵解基因表达，减少乳酸生成，同时促进氧化磷酸化相关基因表达；敲除CXCL14，5MT无法逆转LPS诱导的糖酵解表型，代谢重编程效应消失。
此外，研究者以肝细胞与BMDM细胞来源的条件性培养基（CM）进行共培养，结果提示5MT以巨噬细胞CXCL14依赖的方式改善肝脏胰岛素抵抗。最后，还探究了5MT对肝细胞的直接作用，结果发现5MT可直接激活肝细胞AHR活性，抑制脂肪酸合成，减少脂质堆积，但对糖异生无直接影响。因此，5MT改善肝脏脂肪变性可能依赖于巨噬细胞和肝细胞的协同机制。
陆军军医大学第二附属医院内分泌科郑宏庭、廖晓玉教授为本研究的共同通讯作者。陆军军医大学第二附属医院内分泌科廖晓玉教授，研究生肖于茜、刘冰瑶、董媛、杨航为共同第一作者。
研究者简介
陆军军医大学第二附属医院内分泌科，医学博士，研究员，博士生导师
主要从事糖尿病并发症发生机制与防治方面的基础与临床研究，围绕组织/细胞微环境变化（如菌群、代谢物等）引发的细胞应激、炎症反应等，探索糖脂代谢紊乱机制
主持国自然面上项目、青年项目，重庆市卫健委中青年医学高端人才项目，重庆市自然科学基金面上项目；获得陆军军医大学“苗圃”人才培育项目，青年博士人才孵化计划重点项目等
以第一作者/通讯作者在EBioMedicine，Mol Biomed，Transl Res等期刊发表SCI论文多篇
文献引用：Liao X, Xiao Y, Liu B, et al. 5-methoxytryptamine improves hepatic inflammation and insulin resistance in a macrophage C-X-C motif chemokine ligand 14 dependent manner. Mol Biomed. 2026 Jun 28;7(1):101. doi: 10.1186/s43556-026-00507-3. 2 comments
京公网安备 11010502033361号
发布留言