编者按：
4月18日，在湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）主会场，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁教授介绍了其团队围绕乳酸的转运蛋白MCT1（单羧酸转运蛋白1）开展的系统研究，层层深入揭示了乳酸在肥胖、2型糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病中的关键调控作用。
专家简介
陈雁教授
中国科学院上海营养与健康研究所
研究员、二级教授，中国科学院上海营养与健康研究所 学术副所长
教育简历：1983年获华西医科大学医学学士，1986年获华西医科大学医学硕士，1994年获美国Indiana大学哲学博士
研究方向：长期从事基础医学和分子营养学研究，集中在细胞空间信号通路对肿瘤发生和糖脂代谢的调控研究，近年研究方向集中在乳酸转运对糖脂代谢稳态调控以及代谢性疾病的营养干预
研究成果：共发表SCI学术论文170余篇，论文引用28000余次，H-index 64
获得奖项或荣誉：中科院百人计划，国家杰出青年科学基金，国务院政府特殊津贴，谈家桢生命科学奖，中国营养学会会士
主持重大项目：科技部重大科学计划首席科学家（2007-2012），基金委创新群体负责人（2011-2016），基金委重大项目负责人（2014-2018），多个基金委重点项目负责人
一、从“废物”到“核心燃料”，重新认识乳酸的作用
人体循环中存在多种能量物质，包括葡萄糖、乳酸、脂肪酸、酮体、谷氨酰胺等。传统观念中，葡萄糖被认为是“头号能源”，而乳酸被视为无氧糖酵解的代谢副产物，背负着“代谢废物”的污名——它是肌肉疲劳的元凶，是运动后酸痛的罪魁祸首。随着研究的深入，这一认知正在被颠覆。
板块一：能量底物——TCA循环的主要燃料
乳酸进入细胞后，被乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸，再进入线粒体通过TCA循环（三羧酸循环）产生ATP，是维持机体能量稳态的核心物质。研究证实，在禁食状态下，乳酸的代谢通量（氧化分数）是葡萄糖的2.5倍；在进食状态是葡萄糖的1.1倍[1]（图1）。这表明，和葡萄糖相比，乳酸是机体更重要的能量来源。
图1. 乳酸和葡萄糖代谢通量的比较
进一步的研究发现，在13种循环营养物质中，乳酸的氧化分数高达96%，显著高于葡萄糖（81%）、酮体3-羟基丁酸的（81%）、乙酸（86%）、游离脂肪酸（45%）及支链氨基酸（32%）[2]。这些数据表明，乳酸是机体最优先利用的能量底物。
板块二：糖异生前体——维持血糖稳态
乳酸是肝脏糖异生的重要底物。肌肉产生的乳酸可被肝脏摄取并转化为葡萄糖，在饥饿状态下维持血糖稳态[3]。这一经典途径被称为Cori循环（乳酸循环），是机体在禁食期间维持血糖的核心机制之一。
板块三：信号分子——调控细胞功能
乳酸可通过结合GPR81（G蛋白偶联受体）发挥信号转导功能（图2）。研究表明，GPR81参与脂肪分解抑制、炎症调节及癌症相关恶病质的发生发展[4]。
图2. 乳酸可通过结合GPR81发挥信号转导功能
板块四：表观遗传修饰——调控基因表达
乳酸化修饰是近年来发现的崭新调控机制：
组蛋白乳酸化：乳酸驱动组蛋白赖氨酸乳酸化，调控基因表达；
乳酸化转移酶：AARS和AARS2作为乳酸传感器和乳酸转移酶，调控cGAS等通路；
Lac-Phe：运动诱导的乳酸修饰苯丙氨酸生成Lac-Phe，可减少饮食诱导肥胖小鼠的食物摄入和体重[5]。
从代谢（能量+糖异生）到信号转导，再到基因调控，层层递进，共同构成了乳酸在生理和病理中的核心地位。乳酸的这些功能都依赖于一个关键的转运蛋白——MCT1。
二、什么是MCT1？关键的乳酸转运蛋白
MCT1（单羧酸转运蛋白1，Monocarboxylate Transporter 1）是体内分布最为广泛、功能最为重要的乳酸转运蛋白，主要定位于细胞膜和线粒体膜，负责介导乳酸、丙酮酸、酮体等单羧酸类物质的跨膜转运[6]。
简单来说：乳酸要在不同组织、不同细胞器之间流动发挥作用，离不开MCT1这条通道。
为了阐明乳酸这一“核心燃料”如何通过MCT1进出不同组织，以及MCT1功能异常如何导致肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病，从而发现新的治疗靶点，陈雁教授团队系统研究了MCT1在脂肪组织、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的代谢调控功能[7-12](图3)。
图3. 团队研究了MCT1在脂肪、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的功能
1.脂肪组织中的MCT1
在肥胖状态下，脂肪组织MCT1表达增加。脂肪细胞特异性MCT1敲除会进一步加重肥胖诱导的胰岛素抵抗，表现为脂肪细胞增大、巨噬细胞募集增加、炎症因子产生增多以及血液中细胞因子水平升高。
2.肝细胞中的MCT1
肝细胞MCT1通过调控乳酸转运影响PPARα信号通路。MCT1缺失可减少肝细胞对乳酸的摄取，抑制脂肪酸氧化，从而加重肝脂肪变性。
3.肠道上皮中的MCT1
肠道上皮MCT1参与乳酸的跨上皮转运，其功能异常与胰岛素抵抗密切相关。这一调控功能存在明显的性别差异，提示肠道上皮细胞的糖代谢在雌雄小鼠中有所不同。
4.骨骼肌中的MCT1
骨骼肌中存在“白-糖酵解”（白肌纤维）和“红-氧化”（红肌纤维）两种肌纤维类型，MCT1在红-氧化纤维中高表达，介导乳酸进入线粒体氧化供能。MCT1缺失或抑制可导致NADH/NAD比值改变，影响SIRT1-PGC1α通路，进而抑制线粒体生物合成。
5.巨噬细胞中的MCT1：肥胖诱导2型糖尿病的新概念
MCT1和MCT4在巨噬细胞极化中发挥关键作用：M1极化时MCT1下调、MCT4上调，而M2极化时MCT1上调。亚细胞定位分析显示，MCT1主要定位于线粒体，MCT4定位于细胞膜，M2极化可增加线粒体MCT1的定位。
进一步研究发现，巨噬细胞MCT1敲除不影响高脂饮食下的体重变化，但显著抑制胰岛素分泌、增加胰岛β细胞死亡；共培养实验证实，MCT1缺失的巨噬细胞可诱导MIN6细胞死亡。机制上，MCT1缺失导致巨噬细胞乳酸分泌增加，细胞外乳酸水平升高，进而通过抑制cAMP-PKA通路减少胰岛素分泌。
基于此，团队提出了肥胖诱导2型糖尿病的新概念：巨噬细胞MCT1缺失→乳酸分泌增加→抑制胰岛β细胞cAMP-PKA通路→胰岛素分泌减少→血糖升高。这一发现提示，靶向巨噬细胞MCT1可能是恢复胰岛β细胞功能的新策略。
6.心肌细胞中的MCT1：糖尿病心肌病的新机制
陈雁教授团队还建立了糖尿病心肌病小鼠模型，发现MCT1敲除可改善心脏功能，表现为心脏射血分数和缩短分数显著改善、心肌组织乳酸积累增加、心脏肥大和纤维化减轻。目前该研究正在整理发表中。
三、从机制到靶点：MCT1系列研究的核心价值
陈雁教授团队围绕MCT1这一乳酸“进出通道”进行的系统研究，具有以下三个层面的重要意义：
（一）理论意义：重塑乳酸代谢认知，填补领域空白
该系列研究揭示了MCT1在脂肪、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的组织特异性功能，首次绘制了乳酸参与全身代谢调控的完整图谱。特别是巨噬细胞MCT1通过“乳酸-cAMP-PKA”轴调控胰岛β细胞功能的发现，首次将免疫代谢与胰岛素分泌直接联系起来，为肥胖诱导2型糖尿病提供了全新的理论框架，填补了该领域的重要空白。
（二）临床意义：为代谢性疾病提供新靶点
研究发现，MCT1功能异常与肥胖相关胰岛素抵抗、脂肪肝、2型糖尿病、糖尿病心肌病等多种代谢性疾病密切相关。不同组织中MCT1的差异性功能提示，针对MCT1的干预策略需要“因组织而异”——例如，抑制巨噬细胞MCT1可能有害（加重糖尿病），而抑制心肌细胞MCT1可能有益（改善心功能）。这些发现为代谢性疾病的精准治疗提供了多个潜在靶点。
（三）转化意义：从基础到临床的桥梁
团队提出的“巨噬细胞MCT1-乳酸-胰岛β细胞”轴，为开发新型降糖药物提供了理论依据——通过调控巨噬细胞MCT1活性或乳酸水平，有望恢复胰岛β细胞功能。同时，MCT1在心肌细胞中的保护作用提示，适度抑制心肌MCT1可能是治疗糖尿病心肌病的新策略。
总之，该系列研究不仅深化了对乳酸代谢的认识，更为肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、糖尿病心肌病等重大代谢性疾病的发病机制和临床治疗提供了全新的理论框架和潜在靶点。
四、结语
陈雁教授团队通过系统研究MCT1在脂肪、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的代谢调控功能，绘制了一幅乳酸参与全身代谢调控的完整图谱。这一系列研究不仅深化了人们对乳酸这一“代谢废物”的认知，更在根本上改写了我们对能量代谢的理解。
当然，这些发现只是冰山一角。MCT1在不同组织中的精准调控机制、乳酸信号与表观遗传修饰的交互网络、靶向MCT1的药物研发，仍有待深入探索。可以预见，随着对乳酸代谢理解的不断深化，这一曾被视为“废物”的小分子，将在代谢性疾病的预防和治疗中发挥越来越重要的作用，从实验室走向临床，从基础研究转化为真正的治疗策略。
参考文献
1. Sheng L, et al. Lactate is a major fuel for the brain. Nature. 2017.
2.Yuan H, et al. Circulating nutrient flux and metabolic regulation. Cell Metabolism. 2025.
3.Shah and Wondisford, JBC, 2020
4.Offermanns, Trends Endocrinol Metab, 2017
5.Xiao et al, Trends in Endocrinology & Metabolism 2024
6.Liu et al, Cell Metabolism 2017
7.Lin et al, Diabetes 2022
8.Luo et al, Metabolism 2023
9.Wang et al, Life Metabolism 2024
10.Zhang, Xin, et al, Science Advances (2024)
11.Chen, et al, Advance Science (2025)
12.Guo, et al, (unpublished) 2 comments
长期以来，乳酸被视为糖酵解的代谢废物，是无氧运动的副产品，甚至被认为是导致肌肉酸痛的罪魁祸首。然而，这一传统认知正在被颠覆。近年来的研究揭示，乳酸绝非“废物”，而是人体最重要的能量燃料之一，是连接不同组织代谢的“能量穿梭机”，更是一种具有信号转导和表观遗传调控功能的多面分子。
4月18日，在湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）主会场，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁教授介绍了其团队围绕乳酸的转运蛋白MCT1（单羧酸转运蛋白1）开展的系统研究，层层深入揭示了乳酸在肥胖、2型糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病中的关键调控作用。
专家简介
陈雁教授
中国科学院上海营养与健康研究所
研究员、二级教授，中国科学院上海营养与健康研究所 学术副所长
教育简历：1983年获华西医科大学医学学士，1986年获华西医科大学医学硕士，1994年获美国Indiana大学哲学博士
研究方向：长期从事基础医学和分子营养学研究，集中在细胞空间信号通路对肿瘤发生和糖脂代谢的调控研究，近年研究方向集中在乳酸转运对糖脂代谢稳态调控以及代谢性疾病的营养干预
研究成果：共发表SCI学术论文170余篇，论文引用28000余次，H-index 64
获得奖项或荣誉：中科院百人计划，国家杰出青年科学基金，国务院政府特殊津贴，谈家桢生命科学奖，中国营养学会会士
主持重大项目：科技部重大科学计划首席科学家（2007-2012），基金委创新群体负责人（2011-2016），基金委重大项目负责人（2014-2018），多个基金委重点项目负责人
一、从“废物”到“核心燃料”，重新认识乳酸的作用
人体循环中存在多种能量物质，包括葡萄糖、乳酸、脂肪酸、酮体、谷氨酰胺等。传统观念中，葡萄糖被认为是“头号能源”，而乳酸被视为无氧糖酵解的代谢副产物，背负着“代谢废物”的污名——它是肌肉疲劳的元凶，是运动后酸痛的罪魁祸首。随着研究的深入，这一认知正在被颠覆。
板块一：能量底物——TCA循环的主要燃料
乳酸进入细胞后，被乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸，再进入线粒体通过TCA循环（三羧酸循环）产生ATP，是维持机体能量稳态的核心物质。研究证实，在禁食状态下，乳酸的代谢通量（氧化分数）是葡萄糖的2.5倍；在进食状态是葡萄糖的1.1倍[1]（图1）。这表明，和葡萄糖相比，乳酸是机体更重要的能量来源。
图1. 乳酸和葡萄糖代谢通量的比较
进一步的研究发现，在13种循环营养物质中，乳酸的氧化分数高达96%，显著高于葡萄糖（81%）、酮体3-羟基丁酸的（81%）、乙酸（86%）、游离脂肪酸（45%）及支链氨基酸（32%）[2]。这些数据表明，乳酸是机体最优先利用的能量底物。
板块二：糖异生前体——维持血糖稳态
乳酸是肝脏糖异生的重要底物。肌肉产生的乳酸可被肝脏摄取并转化为葡萄糖，在饥饿状态下维持血糖稳态[3]。这一经典途径被称为Cori循环（乳酸循环），是机体在禁食期间维持血糖的核心机制之一。
板块三：信号分子——调控细胞功能
乳酸可通过结合GPR81（G蛋白偶联受体）发挥信号转导功能（图2）。研究表明，GPR81参与脂肪分解抑制、炎症调节及癌症相关恶病质的发生发展[4]。
图2. 乳酸可通过结合GPR81发挥信号转导功能
板块四：表观遗传修饰——调控基因表达
乳酸化修饰是近年来发现的崭新调控机制：
组蛋白乳酸化：乳酸驱动组蛋白赖氨酸乳酸化，调控基因表达；
乳酸化转移酶：AARS和AARS2作为乳酸传感器和乳酸转移酶，调控cGAS等通路；
Lac-Phe：运动诱导的乳酸修饰苯丙氨酸生成Lac-Phe，可减少饮食诱导肥胖小鼠的食物摄入和体重[5]。
从代谢（能量+糖异生）到信号转导，再到基因调控，层层递进，共同构成了乳酸在生理和病理中的核心地位。乳酸的这些功能都依赖于一个关键的转运蛋白——MCT1。
二、什么是MCT1？关键的乳酸转运蛋白
MCT1（单羧酸转运蛋白1，Monocarboxylate Transporter 1）是体内分布最为广泛、功能最为重要的乳酸转运蛋白，主要定位于细胞膜和线粒体膜，负责介导乳酸、丙酮酸、酮体等单羧酸类物质的跨膜转运[6]。
简单来说：乳酸要在不同组织、不同细胞器之间流动发挥作用，离不开MCT1这条通道。
为了阐明乳酸这一“核心燃料”如何通过MCT1进出不同组织，以及MCT1功能异常如何导致肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病，从而发现新的治疗靶点，陈雁教授团队系统研究了MCT1在脂肪组织、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的代谢调控功能[7-12](图3)。
图3. 团队研究了MCT1在脂肪、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的功能
1.脂肪组织中的MCT1
在肥胖状态下，脂肪组织MCT1表达增加。脂肪细胞特异性MCT1敲除会进一步加重肥胖诱导的胰岛素抵抗，表现为脂肪细胞增大、巨噬细胞募集增加、炎症因子产生增多以及血液中细胞因子水平升高。
2.肝细胞中的MCT1
肝细胞MCT1通过调控乳酸转运影响PPARα信号通路。MCT1缺失可减少肝细胞对乳酸的摄取，抑制脂肪酸氧化，从而加重肝脂肪变性。
3.肠道上皮中的MCT1
肠道上皮MCT1参与乳酸的跨上皮转运，其功能异常与胰岛素抵抗密切相关。这一调控功能存在明显的性别差异，提示肠道上皮细胞的糖代谢在雌雄小鼠中有所不同。
4.骨骼肌中的MCT1
骨骼肌中存在“白-糖酵解”（白肌纤维）和“红-氧化”（红肌纤维）两种肌纤维类型，MCT1在红-氧化纤维中高表达，介导乳酸进入线粒体氧化供能。MCT1缺失或抑制可导致NADH/NAD比值改变，影响SIRT1-PGC1α通路，进而抑制线粒体生物合成。
5.巨噬细胞中的MCT1：肥胖诱导2型糖尿病的新概念
MCT1和MCT4在巨噬细胞极化中发挥关键作用：M1极化时MCT1下调、MCT4上调，而M2极化时MCT1上调。亚细胞定位分析显示，MCT1主要定位于线粒体，MCT4定位于细胞膜，M2极化可增加线粒体MCT1的定位。
进一步研究发现，巨噬细胞MCT1敲除不影响高脂饮食下的体重变化，但显著抑制胰岛素分泌、增加胰岛β细胞死亡；共培养实验证实，MCT1缺失的巨噬细胞可诱导MIN6细胞死亡。机制上，MCT1缺失导致巨噬细胞乳酸分泌增加，细胞外乳酸水平升高，进而通过抑制cAMP-PKA通路减少胰岛素分泌。
基于此，团队提出了肥胖诱导2型糖尿病的新概念：巨噬细胞MCT1缺失→乳酸分泌增加→抑制胰岛β细胞cAMP-PKA通路→胰岛素分泌减少→血糖升高。这一发现提示，靶向巨噬细胞MCT1可能是恢复胰岛β细胞功能的新策略。
6.心肌细胞中的MCT1：糖尿病心肌病的新机制
陈雁教授团队还建立了糖尿病心肌病小鼠模型，发现MCT1敲除可改善心脏功能，表现为心脏射血分数和缩短分数显著改善、心肌组织乳酸积累增加、心脏肥大和纤维化减轻。目前该研究正在整理发表中。
三、从机制到靶点：MCT1系列研究的核心价值
陈雁教授团队围绕MCT1这一乳酸“进出通道”进行的系统研究，具有以下三个层面的重要意义：
（一）理论意义：重塑乳酸代谢认知，填补领域空白
该系列研究揭示了MCT1在脂肪、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的组织特异性功能，首次绘制了乳酸参与全身代谢调控的完整图谱。特别是巨噬细胞MCT1通过“乳酸-cAMP-PKA”轴调控胰岛β细胞功能的发现，首次将免疫代谢与胰岛素分泌直接联系起来，为肥胖诱导2型糖尿病提供了全新的理论框架，填补了该领域的重要空白。
（二）临床意义：为代谢性疾病提供新靶点
研究发现，MCT1功能异常与肥胖相关胰岛素抵抗、脂肪肝、2型糖尿病、糖尿病心肌病等多种代谢性疾病密切相关。不同组织中MCT1的差异性功能提示，针对MCT1的干预策略需要“因组织而异”——例如，抑制巨噬细胞MCT1可能有害（加重糖尿病），而抑制心肌细胞MCT1可能有益（改善心功能）。这些发现为代谢性疾病的精准治疗提供了多个潜在靶点。
（三）转化意义：从基础到临床的桥梁
团队提出的“巨噬细胞MCT1-乳酸-胰岛β细胞”轴，为开发新型降糖药物提供了理论依据——通过调控巨噬细胞MCT1活性或乳酸水平，有望恢复胰岛β细胞功能。同时，MCT1在心肌细胞中的保护作用提示，适度抑制心肌MCT1可能是治疗糖尿病心肌病的新策略。
总之，该系列研究不仅深化了对乳酸代谢的认识，更为肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、糖尿病心肌病等重大代谢性疾病的发病机制和临床治疗提供了全新的理论框架和潜在靶点。
四、结语
陈雁教授团队通过系统研究MCT1在脂肪、肝脏、肠道、骨骼肌、巨噬细胞和心肌细胞中的代谢调控功能，绘制了一幅乳酸参与全身代谢调控的完整图谱。这一系列研究不仅深化了人们对乳酸这一“代谢废物”的认知，更在根本上改写了我们对能量代谢的理解。
当然，这些发现只是冰山一角。MCT1在不同组织中的精准调控机制、乳酸信号与表观遗传修饰的交互网络、靶向MCT1的药物研发，仍有待深入探索。可以预见，随着对乳酸代谢理解的不断深化，这一曾被视为“废物”的小分子，将在代谢性疾病的预防和治疗中发挥越来越重要的作用，从实验室走向临床，从基础研究转化为真正的治疗策略。
参考文献
1. Sheng L, et al. Lactate is a major fuel for the brain. Nature. 2017.
2.Yuan H, et al. Circulating nutrient flux and metabolic regulation. Cell Metabolism. 2025.
3.Shah and Wondisford, JBC, 2020
4.Offermanns, Trends Endocrinol Metab, 2017
5.Xiao et al, Trends in Endocrinology & Metabolism 2024
6.Liu et al, Cell Metabolism 2017
7.Lin et al, Diabetes 2022
8.Luo et al, Metabolism 2023
9.Wang et al, Life Metabolism 2024
10.Zhang, Xin, et al, Science Advances (2024)
11.Chen, et al, Advance Science (2025)
12.Guo, et al, (unpublished) 2 comments
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