编者按：
为什么生活在高原的人，糖尿病发病率更低、血糖控制更好？这个问题已经困扰了医学界近百年。低温？紫外线？低氧？一直没人能说清楚。
最近，一项发表在顶级期刊Cell Metabolism上的研究终于揭开了谜底。答案不在肝脏、不在肌肉，而在身体里数量最多的细胞——红细胞里。这个发现，为未来糖尿病的治疗提供了一个全新的方向。
高原上血糖更好？一个困扰了医学界近百年的现象
故事缘起于20世纪20年代到40年代。
当时，哈佛大学的研究团队做了一次大胆的尝试：他们把一群健康志愿者送上了智利的安第斯山脉，海拔高达6000米。结果出乎所有人的意料——这些人的糖耐量竟然变好了。血糖更平稳，身体处理糖分的能力更强了。但在那个年代，没人能说清楚：为什么？
后来，陆续积累的证据表明，这并不是个例：
在海拔超过4000米的西藏人群中，糖尿病风险比低海拔地区降低89%；
在秘鲁4500米海拔生活的健康男性，空腹血糖比海平面居民低约15%；
在厄瓜多尔2700米左右海拔居住的大学生，高血糖风险降低75%。
更有趣的是，类似的现象不仅出现在人类身上，在高海拔的鹿鼠、藏猪、鸣禽中也同样存在。这说明：高原环境激活了一种非常古老、进化保守的降糖机制。
问题只剩下一个：高原上低温、紫外线、低氧……到底谁是真正的主角？
低氧，才是真正的“导演”
为了找出答案，研究人员把小鼠放进了模拟高海拔的低氧环境——8%的氧气，大约相当于5000米的海拔。结果令人惊讶：
小鼠血糖显著下降（图1A）；
葡萄糖耐量明显改善（图1B）；
效果在回到正常氧气后仍持续数周；
低氧小鼠的糖耐量虽然改善了，但胰岛素敏感性并未增强，反而有所下降（图D、E）。
图1. 低氧对小鼠血糖稳态及糖耐量的影响
研究证实了低氧的降糖作用，更特别的是，这种降糖作用完全不依赖胰岛素。换句话说，身体走的是一条全新的“降糖通道”。
为了寻找这条通道，研究人员用PET/CT追踪葡萄糖的去向，发现了一个用传统降糖理论无法解释的现象：大脑、心脏、肝脏、肌肉……这些传统意义上的耗糖大户，加起来只能解释越30%的额外葡萄糖消耗（图2）。剩下约70%的糖，到底去了哪里？
图2. 各器官对低氧下葡萄糖摄取增加的相对贡献
红细胞：被忽视的“葡萄糖黑洞”
研究人员把目光投向了一个长期被忽略的小角色——红细胞。
红细胞是人体内数量最多的细胞，成年人体内约85%的细胞是红细胞，但在代谢研究中，它们常常被忽略。
在血糖代谢方面，红细胞有一个非常特殊的地方：它们没有线粒体。线粒体是细胞的“发电厂”，能把葡萄糖高效地燃烧利用。没有线粒体，红细胞就只能靠另一种方式——糖酵解——来获取能量。糖酵解的效率很低，同样的葡萄糖只能产出极少能量。这意味着：红细胞必须不断“吞掉”大量的糖，才能维持正常生存。
换句话说，红细胞天生就是一个产能低下的“烧糖专业户”。
接下来的一系列实验，让研究人员确信：红细胞就是那个被忽视的“葡萄糖黑洞”。
1、证据一：减少红细胞 → 血糖回升
研究人员将低氧小鼠通过反复放血，把红细胞数量降到正常水平，它们的低血糖状态立即消失，糖耐量也回到不正常。
具体来看，研究人员每3天抽取小鼠15%的总血容量，连续4周。结果发现：放血后的低氧小鼠，红细胞压积降至与常氧对照组相当的水平，同时血浆葡萄糖从约130 mg/dl回升至约170 mg/dl，糖耐量曲线下的面积（AUC）也基本恢复到常氧水平（图3）。
图3. 低氧对小鼠血糖稳态及糖耐量的影响
2、证据二：增加红细胞 → 血糖下降
为了进一步证实红细胞对血糖的影响，研究者进行了反向操作——在正常氧气环境下给小鼠输注浓缩红细胞（75%压积，连续两天，每天两次），结果发现：
无论输注的是来自常氧供体还是低氧供体的红细胞，受体小鼠的红细胞数量都增加了约20%~30%，血糖随之下降约20~30 mg/dl。其中，接受低氧供体红细胞的组别降糖效果略强，提示低氧红细胞本身还具有更强的“质”的优势（图4）。
图4. 红细胞输注实验——红细胞数量增加足以降低血糖
3、证据三：低氧让单个红细胞“更吃糖”
在充分证实红细胞对血糖代谢的影响之后，研究者还需要确认低氧除了增加了红细胞的数量，能否增强单个红细胞的摄糖功能。
研究人员用稳定同位素标记的2-脱氧葡萄糖（2DG-U-13C）进行体内示踪，发现低氧小鼠红细胞内磷酸化2DG的累积速度是对照组的3倍。在离体共孵育实验中，将低氧来源的红细胞与等量血浆混合（初始葡萄糖浓度相同），10分钟后测量剩余葡萄糖，计算出单个红细胞的葡萄糖摄取能力提高了2.5倍。
而且，低氧只能影响新生红细胞的摄糖能力。研究人员用生物素标记追踪发现：低氧环境下新生成的红细胞，其GLUT1葡萄糖转运蛋白表达量比老细胞高出60%，GLUT4也上调约48%。而老细胞（生物素阳性）的GLUT1水平在常氧和低氧之间没有显著差异。
以上系列试验证实了低氧通过两条途径重塑红细胞的降糖功能：一是数量扩增——红细胞总数增加，直接扩大葡萄糖消耗总量；二是质量提升——提高新生红细胞的摄糖能力。这完美地解释了为什么高原上血糖更好，困扰医学界近百年的谜团彻底揭开。
答案藏在红细胞膜上一个叫 band 3的蛋白身上。
常氧时：GAPDH（糖酵解关键酶）被band 3粘在细胞膜上，糖酵解被抑制。
低氧时：脱氧血红蛋白与band 3结合，把GAPDH挤下来，释放到细胞浆中，糖酵解被激活。
研究人员用多种技术验证了这一机制：免疫荧光和STED超分辨显微镜显示GAPDH从膜上转移到胞浆；邻位连接技术证明GAPDH?band3相互作用减少约50%~70%；交联质谱则精确找到了脱氧血红蛋白“挤走”GAPDH的结合位点。
这个机制在小鼠和人类红细胞中高度保守，而且响应速度极快——几分钟内就能完成。
红细胞，糖尿病治疗的新希望
最重要的部分来了：这个机制能不能用来治疗糖尿病？答案是：可以。
1、1型糖尿病模型（STZ诱导）
研究人员用链脲佐菌素（STZ）连续5天注射小鼠，摧毁胰岛β细胞，建立1型糖尿病模型。待血糖稳定升高后（约2周），将小鼠随机分配到常氧（21% O2）或低氧（8% O2）环境中，持续3周。结果显示（图5）：
低氧治疗组的糖尿病小鼠，血糖从初始的约400~500 mg/dl降至接近200 mg/dl，降幅超过50%；
葡萄糖耐量测试显示，低氧组曲线下面积（AUC）几乎恢复到正常小鼠水平；
即使不改变环境氧气，仅输注低氧供体的红细胞（连续2天，每天2次），也能使STZ小鼠的血糖在2天内下降约100~150 mg/dl。
图5. 低氧与红细胞输注对1型糖尿病模型的血糖挽救效果
研究人员使用了他们自主研发的小分子药物——HypoxyStat。该药物能结合血红蛋白，增加其氧亲和力，从而限制氧在组织中的释放，在常氧环境下模拟出组织缺氧的状态。
实验设计：小鼠分别喂食高脂饮食（HFD）或普通饮食（CD），持续数周诱导肥胖和胰岛素抵抗；随后每天口服HypoxyStat（600?mg/kg）或溶剂对照，持续2.5周，全程在常氧环境中饲养。结果非常明确（图6）：
高脂饮食+HypoxyStat组小鼠的空腹血糖完全恢复正常，从治疗前的约200~250 mg/dl降至140~160 mg/dl；
该组小鼠的糖耐量也恢复到与正常饮食组无显著差异的水平；
治疗组小鼠红细胞计数增加约30%~40%，且未对其他血常规指标产生不良影响；
更重要的是，HypoxyStat的效果是可逆的——停药后红细胞计数和血糖水平会逐渐恢复至基线。
图6. 小分子低氧模拟物HypoxyStat挽救高脂饮食诱导的2型糖尿病高血糖
无论是低氧、还是口服HypoxyStat，都能通过激活红细胞的降糖能力，在不依赖胰岛素的情况下，逆转1型和2型糖尿病小鼠的高血糖。这项研究为糖尿病治疗带来了真正的新希望。
研究局限及未来展望
诚然，这项研究听起来令人振奋。但也有人会问：这是否意味着该成果可以立即应用于临床患者？答案是否定的。本研究虽然开辟了全新的研究方向，但距离真正的临床转化，仍有一段距离。
首先，实验目前仅在雄性小鼠中进行。红细胞生成和代谢在雌性、老年或其他品系小鼠中是否存在差异，还需要进一步验证。进一步在人体进行研究，还有漫长的道路要走。
其次，长期提高红细胞压积，可能会增加血液黏稠度，带来健康风险。因此，在转化为人体治疗时，需要谨慎评估风险与收益。
一个潜在的解决思路是：促进红细胞更新，让更多年轻、高葡萄糖摄取能力的红细胞进入循环，而不是简单地增加红细胞总数。这样既可以利用新生红细胞的降糖优势，又能避免血液黏稠度过高带来的心血管负担。
无论如何，这项研究为糖尿病治疗打开了一个全新的方向：从盯着胰腺、肝脏、肌肉，到关注红细胞——代谢性疾病治疗的地图，又多了一块重要拼图。
参考文献：Marti-Mateos Y, Safari Z, Bevers S, et al. Red blood cells serve as a primary glucose sink to improve glucose tolerance at altitude. *Cell Metabolism*. 2026;38(3):529-545.e8. 2 comments
为什么生活在高原的人，糖尿病发病率更低、血糖控制更好？这个问题已经困扰了医学界近百年。低温？紫外线？低氧？一直没人能说清楚。
最近，一项发表在顶级期刊Cell Metabolism上的研究终于揭开了谜底。答案不在肝脏、不在肌肉，而在身体里数量最多的细胞——红细胞里。这个发现，为未来糖尿病的治疗提供了一个全新的方向。
高原上血糖更好？一个困扰了医学界近百年的现象
故事缘起于20世纪20年代到40年代。
当时，哈佛大学的研究团队做了一次大胆的尝试：他们把一群健康志愿者送上了智利的安第斯山脉，海拔高达6000米。结果出乎所有人的意料——这些人的糖耐量竟然变好了。血糖更平稳，身体处理糖分的能力更强了。但在那个年代，没人能说清楚：为什么？
后来，陆续积累的证据表明，这并不是个例：
在海拔超过4000米的西藏人群中，糖尿病风险比低海拔地区降低89%；
在秘鲁4500米海拔生活的健康男性，空腹血糖比海平面居民低约15%；
在厄瓜多尔2700米左右海拔居住的大学生，高血糖风险降低75%。
更有趣的是，类似的现象不仅出现在人类身上，在高海拔的鹿鼠、藏猪、鸣禽中也同样存在。这说明：高原环境激活了一种非常古老、进化保守的降糖机制。
问题只剩下一个：高原上低温、紫外线、低氧……到底谁是真正的主角？
低氧，才是真正的“导演”
为了找出答案，研究人员把小鼠放进了模拟高海拔的低氧环境——8%的氧气，大约相当于5000米的海拔。结果令人惊讶：
小鼠血糖显著下降（图1A）；
葡萄糖耐量明显改善（图1B）；
效果在回到正常氧气后仍持续数周；
低氧小鼠的糖耐量虽然改善了，但胰岛素敏感性并未增强，反而有所下降（图D、E）。
图1. 低氧对小鼠血糖稳态及糖耐量的影响
研究证实了低氧的降糖作用，更特别的是，这种降糖作用完全不依赖胰岛素。换句话说，身体走的是一条全新的“降糖通道”。
为了寻找这条通道，研究人员用PET/CT追踪葡萄糖的去向，发现了一个用传统降糖理论无法解释的现象：大脑、心脏、肝脏、肌肉……这些传统意义上的耗糖大户，加起来只能解释越30%的额外葡萄糖消耗（图2）。剩下约70%的糖，到底去了哪里？
图2. 各器官对低氧下葡萄糖摄取增加的相对贡献
红细胞：被忽视的“葡萄糖黑洞”
研究人员把目光投向了一个长期被忽略的小角色——红细胞。
红细胞是人体内数量最多的细胞，成年人体内约85%的细胞是红细胞，但在代谢研究中，它们常常被忽略。
在血糖代谢方面，红细胞有一个非常特殊的地方：它们没有线粒体。线粒体是细胞的“发电厂”，能把葡萄糖高效地燃烧利用。没有线粒体，红细胞就只能靠另一种方式——糖酵解——来获取能量。糖酵解的效率很低，同样的葡萄糖只能产出极少能量。这意味着：红细胞必须不断“吞掉”大量的糖，才能维持正常生存。
换句话说，红细胞天生就是一个产能低下的“烧糖专业户”。
接下来的一系列实验，让研究人员确信：红细胞就是那个被忽视的“葡萄糖黑洞”。
1、证据一：减少红细胞 → 血糖回升
研究人员将低氧小鼠通过反复放血，把红细胞数量降到正常水平，它们的低血糖状态立即消失，糖耐量也回到不正常。
具体来看，研究人员每3天抽取小鼠15%的总血容量，连续4周。结果发现：放血后的低氧小鼠，红细胞压积降至与常氧对照组相当的水平，同时血浆葡萄糖从约130 mg/dl回升至约170 mg/dl，糖耐量曲线下的面积（AUC）也基本恢复到常氧水平（图3）。
图3. 低氧对小鼠血糖稳态及糖耐量的影响
2、证据二：增加红细胞 → 血糖下降
为了进一步证实红细胞对血糖的影响，研究者进行了反向操作——在正常氧气环境下给小鼠输注浓缩红细胞（75%压积，连续两天，每天两次），结果发现：
无论输注的是来自常氧供体还是低氧供体的红细胞，受体小鼠的红细胞数量都增加了约20%~30%，血糖随之下降约20~30 mg/dl。其中，接受低氧供体红细胞的组别降糖效果略强，提示低氧红细胞本身还具有更强的“质”的优势（图4）。
图4. 红细胞输注实验——红细胞数量增加足以降低血糖
3、证据三：低氧让单个红细胞“更吃糖”
在充分证实红细胞对血糖代谢的影响之后，研究者还需要确认低氧除了增加了红细胞的数量，能否增强单个红细胞的摄糖功能。
研究人员用稳定同位素标记的2-脱氧葡萄糖（2DG-U-13C）进行体内示踪，发现低氧小鼠红细胞内磷酸化2DG的累积速度是对照组的3倍。在离体共孵育实验中，将低氧来源的红细胞与等量血浆混合（初始葡萄糖浓度相同），10分钟后测量剩余葡萄糖，计算出单个红细胞的葡萄糖摄取能力提高了2.5倍。
而且，低氧只能影响新生红细胞的摄糖能力。研究人员用生物素标记追踪发现：低氧环境下新生成的红细胞，其GLUT1葡萄糖转运蛋白表达量比老细胞高出60%，GLUT4也上调约48%。而老细胞（生物素阳性）的GLUT1水平在常氧和低氧之间没有显著差异。
以上系列试验证实了低氧通过两条途径重塑红细胞的降糖功能：一是数量扩增——红细胞总数增加，直接扩大葡萄糖消耗总量；二是质量提升——提高新生红细胞的摄糖能力。这完美地解释了为什么高原上血糖更好，困扰医学界近百年的谜团彻底揭开。
开关机制：一个精妙的“氧传感器”
答案藏在红细胞膜上一个叫 band 3的蛋白身上。
常氧时：GAPDH（糖酵解关键酶）被band 3粘在细胞膜上，糖酵解被抑制。
低氧时：脱氧血红蛋白与band 3结合，把GAPDH挤下来，释放到细胞浆中，糖酵解被激活。
研究人员用多种技术验证了这一机制：免疫荧光和STED超分辨显微镜显示GAPDH从膜上转移到胞浆；邻位连接技术证明GAPDH?band3相互作用减少约50%~70%；交联质谱则精确找到了脱氧血红蛋白“挤走”GAPDH的结合位点。
这个机制在小鼠和人类红细胞中高度保守，而且响应速度极快——几分钟内就能完成。
红细胞，糖尿病治疗的新希望
最重要的部分来了：这个机制能不能用来治疗糖尿病？答案是：可以。
1、1型糖尿病模型（STZ诱导）
研究人员用链脲佐菌素（STZ）连续5天注射小鼠，摧毁胰岛β细胞，建立1型糖尿病模型。待血糖稳定升高后（约2周），将小鼠随机分配到常氧（21% O2）或低氧（8% O2）环境中，持续3周。结果显示（图5）：
低氧治疗组的糖尿病小鼠，血糖从初始的约400~500 mg/dl降至接近200 mg/dl，降幅超过50%；
葡萄糖耐量测试显示，低氧组曲线下面积（AUC）几乎恢复到正常小鼠水平；
即使不改变环境氧气，仅输注低氧供体的红细胞（连续2天，每天2次），也能使STZ小鼠的血糖在2天内下降约100~150 mg/dl。
图5. 低氧与红细胞输注对1型糖尿病模型的血糖挽救效果
2、2型糖尿病模型（高脂饮食诱导）
研究人员使用了他们自主研发的小分子药物——HypoxyStat。该药物能结合血红蛋白，增加其氧亲和力，从而限制氧在组织中的释放，在常氧环境下模拟出组织缺氧的状态。
实验设计：小鼠分别喂食高脂饮食（HFD）或普通饮食（CD），持续数周诱导肥胖和胰岛素抵抗；随后每天口服HypoxyStat（600?mg/kg）或溶剂对照，持续2.5周，全程在常氧环境中饲养。结果非常明确（图6）：
高脂饮食+HypoxyStat组小鼠的空腹血糖完全恢复正常，从治疗前的约200~250 mg/dl降至140~160 mg/dl；
该组小鼠的糖耐量也恢复到与正常饮食组无显著差异的水平；
治疗组小鼠红细胞计数增加约30%~40%，且未对其他血常规指标产生不良影响；
更重要的是，HypoxyStat的效果是可逆的——停药后红细胞计数和血糖水平会逐渐恢复至基线。
图6. 小分子低氧模拟物HypoxyStat挽救高脂饮食诱导的2型糖尿病高血糖
无论是低氧、还是口服HypoxyStat，都能通过激活红细胞的降糖能力，在不依赖胰岛素的情况下，逆转1型和2型糖尿病小鼠的高血糖。这项研究为糖尿病治疗带来了真正的新希望。
研究局限及未来展望
诚然，这项研究听起来令人振奋。但也有人会问：这是否意味着该成果可以立即应用于临床患者？答案是否定的。本研究虽然开辟了全新的研究方向，但距离真正的临床转化，仍有一段距离。
首先，实验目前仅在雄性小鼠中进行。红细胞生成和代谢在雌性、老年或其他品系小鼠中是否存在差异，还需要进一步验证。进一步在人体进行研究，还有漫长的道路要走。
其次，长期提高红细胞压积，可能会增加血液黏稠度，带来健康风险。因此，在转化为人体治疗时，需要谨慎评估风险与收益。
一个潜在的解决思路是：促进红细胞更新，让更多年轻、高葡萄糖摄取能力的红细胞进入循环，而不是简单地增加红细胞总数。这样既可以利用新生红细胞的降糖优势，又能避免血液黏稠度过高带来的心血管负担。
无论如何，这项研究为糖尿病治疗打开了一个全新的方向：从盯着胰腺、肝脏、肌肉，到关注红细胞——代谢性疾病治疗的地图，又多了一块重要拼图。
参考文献：Marti-Mateos Y, Safari Z, Bevers S, et al. Red blood cells serve as a primary glucose sink to improve glucose tolerance at altitude. *Cell Metabolism*. 2026;38(3):529-545.e8. 2 comments
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