编者按
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念的提出，标志着临床对代谢紊乱、慢性肾脏病（CKD）与心血管疾病（CVD）复杂关联的认知迈入崭新阶段。胰岛素抵抗（IR）作为贯穿其全程的核心机制，是关键干预靶点。二甲双胍凭借改善IR、多重代谢调节及靶器官保护作用，展现出贯穿CKM全周期的管理价值。本期默讲堂，北京大学人民医院纪立农教授将系统梳理CKM综合征的认知演进与循证进展，深入解读二甲双胍在早期干预与全程守护中的基石地位。
专家简介
纪立农 教授
北京大学人民医院
北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任、博士生导师、享受国务院特殊津贴
1986年毕业于北京医科大学，1993~1998年在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作
中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国心血管代谢联盟共同主席，中国卒中学会副会长，中国肥胖联盟副主席，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京医学会理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员，欧洲糖尿病研究协会（EASD）全球理事会理事
曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第二届中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，北京围手术期医学会第一任会长，IDF副主席，IDF-WPR主席
担任《中国糖尿病杂志》主编，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes Care、Diabetes Research and Clinical Practice、Journal of Diabetes、Metabolism、Diabetes Technology and Therapeutics等期刊编委。爱思唯尔“中国高被引学者”(2020~2024年），入选2022~2025年全球前2%顶尖科学家榜单，IDF杰出荣誉学者
认知升级：CKM综合征是亟需早期干预的整体性疾病
CKM综合征概念历经数十年演变，从1960年代研究揭示肥胖、糖尿病与高血压的关联[1]，到1988年提出“X综合征”[2]及后续“代谢综合征”诊断标准的统一[3]，学界认知不断深化。2023年，美国心脏协会（AHA）正式提出CKM综合征，定义其为代谢危险因素、慢性肾脏病（CKD）与心血管系统病理交互所致的全身性疾病，并将其分为0~4期[4,5]。
研究显示，CKM分期进展独立增加心血管事件风险[6]，每增加1个组分，死亡与心肾不良事件风险均升高，预期寿命缩短达3年（图1）[7]。其中，CKM 2期全球患病率最高[8,9]，也是我国人群的主要分期[10]，是早期干预的关键窗口；一旦进展至3~4期，全因死亡风险显著攀升[11,12]。
图1. CKM综合征进展显著增加不良临床结局的发生风险
值得注意的是，CKM 2期患者常伴“三高”。中国iCaReMe研究显示，2型糖尿病（T2DM）患者合并血脂异常与高血压比例极高，但综合达标率仅9.6%[13]；3B研究证实，“三高”协同显著增加心脑血管风险[14,15]。Steno-2研究长期随访证实，通过强化降糖、降压、调脂及生活方式的综合管理，可显著降低全因死亡、心血管事件及心衰住院风险，延长平均生存期近8年[16-18]。因此，在CKM 2期及早实施多因素综合管理，是阻断疾病进展的重要措施。
破译关键：胰岛素抵抗是CKM综合征发生发展的核心机制
胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和血管功能障碍是推动CKM发生发展的核心过程（图2）[4]。
图2. IR在CKM综合征发生发展中起到核心作用
在干预策略上，二甲双胍直击IR核心机制，有效防治CKM发生发展。其在肝脏、肌肉、脂肪组织均可改善胰岛素敏感性，分别抑制糖异生、增加葡萄糖摄取、减少脂质生成，同时在肠道调节菌群及促进肠促胰素释放，提高葡萄糖利用率[19]。机制研究显示，二甲双胍激活AMPK通路，通过改善IR、调节血脂相关基因和代谢物、逆转血管紧张素Ⅱ诱导的内质网应激，协同调控血糖、血压与血脂[20-22]。此外，AMPK激活可能通过改善血管内皮功能、稳定斑块、减轻炎症与心脏重构等多重途径，发挥心血管保护作用（图3）[23,24]。
循证支持：二甲双胍是贯穿CKM综合征全周期管理的基础药物
AHA主席建议，对于CKM 1~3期患者，应积极预防CVD，及时启用二甲双胍；对于CKM 4期患者，应提供高质量CVD诊疗，二甲双胍不可或缺[5]。该推荐与二甲双胍改善IR、发挥多重代谢调节及靶器官保护作用密切相关。
1、CKM 1期：
干预糖尿病前期，延缓疾病进展
针对脂肪过多或脂肪组织功能异常人群，若强化生活方式干预后，糖耐量异常仍持续恶化，可考虑启用二甲双胍[5]。美国DPP研究21年随访及中国CDPP研究均证实，二甲双胍显著延缓糖尿病前期向T2DM进展，风险降幅达17%[25,26]（图4）。
图4. 二甲双胍显著降低糖尿病前期进展为T2DM的风险
2、CKM 2期：
调控多重危险因素，带来远期获益
此阶段患者已合并代谢高危因素与CKD，当HbA1c≥7.5%或已使用胰岛素时，推荐联用二甲双胍与具有心血管获益的降糖药[5]。多重危险因素综合控制是防治T2DM心肾并发症的基础[27]。二甲双胍不仅呈剂量依赖性降糖（2000 mg/d使HbA1c降幅达2.0%），还兼具降压、调脂等多重代谢获益[28-30]。
多项研究证实，二甲双胍具有多器官保护作用，其治疗与T2DM患者大血管事件、心衰、新发房颤、卒中及新发CKD的发生风险降低相关[31-35]。UKPDS研究显示，二甲双胍改善新诊断T2DM患者心血管结局的获益持续长达44年，是目前唯一具备如此长期心血管获益证据的降糖药（图5）[36-38]。对于T2DM合并血脂异常者，二甲双胍联合他汀可协同改善糖脂代谢、保护肝脏、防治糖尿病心肌病，安全性良好[39-42]。在T2DM合并高血压患者中，二甲双胍不仅改善代谢指标、维持肾功能，还降低新发心衰风险65%及全因死亡风险39%[43-46]，机制涉及改善血管内皮及心脏自主神经功能、抑制炎症及氧化应激[47,48]。对于同时合并血脂异常与高血压者，二甲双胍治疗与心衰风险降低和生存期延长相关[49]。MeMeMe研究亦证实，在代谢综合征人群中，二甲双胍能显著降低T2DM、CVD及癌症等发病率，同时改善血糖、血脂、体重等多项代谢指标[50]。
图5. UKPDS 44年随访数据证实二甲双胍强化降糖可带来持续心血管获益
3、CKM 3~4期：
巩固心肾防线，延续全程获益
对于合并亚临床或临床CVD的CKM 3~4期患者，二甲双胍仍不可或缺，具有显著心血管获益。在合并动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病或因急性心衰住院的T2DM患者中，二甲双胍治疗与全因死亡、心血管复合终点、主要不良肢体事件及死亡风险降低具有相关性[51-54]（图6）。此外，在T2DM合并CKD患者中，二甲双胍的应用与终末期肾病风险降低56%相关[55]。
指南定策：二甲双胍被锚定为CKM综合征的一线基石方案
基于充分循证证据，二甲双胍被多部权威指南推荐为CKM全周期管理的一线基石方案。
在糖尿病预防阶段，对于糖尿病前期人群，2026 ADA指南[56]及2025 IDF指南[57]均指出，在生活方式干预基础上可考虑启用二甲双胍以预防T2DM进展；2024 CDS指南[58]亦强调其长期应用安全性证据充分，强化生活干预效果不佳时可考虑使用。
对于已确诊T2DM患者，二甲双胍的核心地位进一步巩固。2025 IDF指南[57]与《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》[59]均明确，二甲双胍是所有T2DM患者的一线单药及联合治疗基石，应贯穿药物治疗全程（图7）。
图7. 权威指南推荐二甲双胍为T2DM患者的一线单药治疗和联合治疗基石
当T2DM合并血脂异常或高血压时，《糖尿病患者血脂管理专家共识（2024版）》提出优先启用可改善血脂谱或心脏预后的降糖药物，如二甲双胍；《2025糖尿病合并高血压患者管理指南》指出对于糖尿病合并高血压患者推荐具有心肾获益的药物，二甲双胍对心血管有保护作用[60,61]。此外，多部国内外心肾相关指南[62-65]亦将二甲双胍列为改善心肾结局的一线首选药物。
总结
CKM综合征作为一种累及代谢、心血管与肾脏系统的全身性疾病，其发生发展显著增加CVD及死亡风险，临床中需早期干预以阻止病情进展。IR是CKM综合征发生发展的核心机制，二甲双胍可直接针对IR发挥作用，并具备多重心血管保护效应。二甲双胍在CKM综合征全周期管理中拥有广泛的循证证据（图8），能够有效降低心肾事件及死亡风险，获多部权威指南的一致推荐。
图8. 二甲双胍贯穿CKM全周期管理
注：二甲双胍在我国未获批糖尿病前期、ASCVD、CKD、高血压及血脂异常适应症，本文仅供医疗卫生人士学术交流。
参考文献
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CN-MET-00154 有效期至2028年04月14日 2 comments
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念的提出，标志着临床对代谢紊乱、慢性肾脏病（CKD）与心血管疾病（CVD）复杂关联的认知迈入崭新阶段。胰岛素抵抗（IR）作为贯穿其全程的核心机制，是关键干预靶点。二甲双胍凭借改善IR、多重代谢调节及靶器官保护作用，展现出贯穿CKM全周期的管理价值。本期默讲堂，北京大学人民医院纪立农教授将系统梳理CKM综合征的认知演进与循证进展，深入解读二甲双胍在早期干预与全程守护中的基石地位。
专家简介
纪立农 教授
北京大学人民医院
北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任、博士生导师、享受国务院特殊津贴
1986年毕业于北京医科大学，1993~1998年在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作
中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国心血管代谢联盟共同主席，中国卒中学会副会长，中国肥胖联盟副主席，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京医学会理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员，欧洲糖尿病研究协会（EASD）全球理事会理事
曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第二届中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，北京围手术期医学会第一任会长，IDF副主席，IDF-WPR主席
担任《中国糖尿病杂志》主编，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes Care、Diabetes Research and Clinical Practice、Journal of Diabetes、Metabolism、Diabetes Technology and Therapeutics等期刊编委。爱思唯尔“中国高被引学者”(2020~2024年），入选2022~2025年全球前2%顶尖科学家榜单，IDF杰出荣誉学者
认知升级：CKM综合征是亟需早期干预的整体性疾病
CKM综合征概念历经数十年演变，从1960年代研究揭示肥胖、糖尿病与高血压的关联[1]，到1988年提出“X综合征”[2]及后续“代谢综合征”诊断标准的统一[3]，学界认知不断深化。2023年，美国心脏协会（AHA）正式提出CKM综合征，定义其为代谢危险因素、慢性肾脏病（CKD）与心血管系统病理交互所致的全身性疾病，并将其分为0~4期[4,5]。
研究显示，CKM分期进展独立增加心血管事件风险[6]，每增加1个组分，死亡与心肾不良事件风险均升高，预期寿命缩短达3年（图1）[7]。其中，CKM 2期全球患病率最高[8,9]，也是我国人群的主要分期[10]，是早期干预的关键窗口；一旦进展至3~4期，全因死亡风险显著攀升[11,12]。
图1. CKM综合征进展显著增加不良临床结局的发生风险
值得注意的是，CKM 2期患者常伴“三高”。中国iCaReMe研究显示，2型糖尿病（T2DM）患者合并血脂异常与高血压比例极高，但综合达标率仅9.6%[13]；3B研究证实，“三高”协同显著增加心脑血管风险[14,15]。Steno-2研究长期随访证实，通过强化降糖、降压、调脂及生活方式的综合管理，可显著降低全因死亡、心血管事件及心衰住院风险，延长平均生存期近8年[16-18]。因此，在CKM 2期及早实施多因素综合管理，是阻断疾病进展的重要措施。
破译关键：胰岛素抵抗是CKM综合征发生发展的核心机制
胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和血管功能障碍是推动CKM发生发展的核心过程（图2）[4]。
图2. IR在CKM综合征发生发展中起到核心作用
在干预策略上，二甲双胍直击IR核心机制，有效防治CKM发生发展。其在肝脏、肌肉、脂肪组织均可改善胰岛素敏感性，分别抑制糖异生、增加葡萄糖摄取、减少脂质生成，同时在肠道调节菌群及促进肠促胰素释放，提高葡萄糖利用率[19]。机制研究显示，二甲双胍激活AMPK通路，通过改善IR、调节血脂相关基因和代谢物、逆转血管紧张素Ⅱ诱导的内质网应激，协同调控血糖、血压与血脂[20-22]。此外，AMPK激活可能通过改善血管内皮功能、稳定斑块、减轻炎症与心脏重构等多重途径，发挥心血管保护作用（图3）[23,24]。
循证支持：二甲双胍是贯穿CKM综合征全周期管理的基础药物
AHA主席建议，对于CKM 1~3期患者，应积极预防CVD，及时启用二甲双胍；对于CKM 4期患者，应提供高质量CVD诊疗，二甲双胍不可或缺[5]。该推荐与二甲双胍改善IR、发挥多重代谢调节及靶器官保护作用密切相关。
1、CKM 1期：
干预糖尿病前期，延缓疾病进展
针对脂肪过多或脂肪组织功能异常人群，若强化生活方式干预后，糖耐量异常仍持续恶化，可考虑启用二甲双胍[5]。美国DPP研究21年随访及中国CDPP研究均证实，二甲双胍显著延缓糖尿病前期向T2DM进展，风险降幅达17%[25,26]（图4）。
图4. 二甲双胍显著降低糖尿病前期进展为T2DM的风险
2、CKM 2期：
调控多重危险因素，带来远期获益
此阶段患者已合并代谢高危因素与CKD，当HbA1c≥7.5%或已使用胰岛素时，推荐联用二甲双胍与具有心血管获益的降糖药[5]。多重危险因素综合控制是防治T2DM心肾并发症的基础[27]。二甲双胍不仅呈剂量依赖性降糖（2000 mg/d使HbA1c降幅达2.0%），还兼具降压、调脂等多重代谢获益[28-30]。
多项研究证实，二甲双胍具有多器官保护作用，其治疗与T2DM患者大血管事件、心衰、新发房颤、卒中及新发CKD的发生风险降低相关[31-35]。UKPDS研究显示，二甲双胍改善新诊断T2DM患者心血管结局的获益持续长达44年，是目前唯一具备如此长期心血管获益证据的降糖药（图5）[36-38]。对于T2DM合并血脂异常者，二甲双胍联合他汀可协同改善糖脂代谢、保护肝脏、防治糖尿病心肌病，安全性良好[39-42]。在T2DM合并高血压患者中，二甲双胍不仅改善代谢指标、维持肾功能，还降低新发心衰风险65%及全因死亡风险39%[43-46]，机制涉及改善血管内皮及心脏自主神经功能、抑制炎症及氧化应激[47,48]。对于同时合并血脂异常与高血压者，二甲双胍治疗与心衰风险降低和生存期延长相关[49]。MeMeMe研究亦证实，在代谢综合征人群中，二甲双胍能显著降低T2DM、CVD及癌症等发病率，同时改善血糖、血脂、体重等多项代谢指标[50]。
图5. UKPDS 44年随访数据证实二甲双胍强化降糖可带来持续心血管获益
3、CKM 3~4期：
巩固心肾防线，延续全程获益
对于合并亚临床或临床CVD的CKM 3~4期患者，二甲双胍仍不可或缺，具有显著心血管获益。在合并动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病或因急性心衰住院的T2DM患者中，二甲双胍治疗与全因死亡、心血管复合终点、主要不良肢体事件及死亡风险降低具有相关性[51-54]（图6）。此外，在T2DM合并CKD患者中，二甲双胍的应用与终末期肾病风险降低56%相关[55]。
指南定策：二甲双胍被锚定为CKM综合征的一线基石方案
基于充分循证证据，二甲双胍被多部权威指南推荐为CKM全周期管理的一线基石方案。
在糖尿病预防阶段，对于糖尿病前期人群，2026 ADA指南[56]及2025 IDF指南[57]均指出，在生活方式干预基础上可考虑启用二甲双胍以预防T2DM进展；2024 CDS指南[58]亦强调其长期应用安全性证据充分，强化生活干预效果不佳时可考虑使用。
对于已确诊T2DM患者，二甲双胍的核心地位进一步巩固。2025 IDF指南[57]与《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》[59]均明确，二甲双胍是所有T2DM患者的一线单药及联合治疗基石，应贯穿药物治疗全程（图7）。
图7. 权威指南推荐二甲双胍为T2DM患者的一线单药治疗和联合治疗基石
当T2DM合并血脂异常或高血压时，《糖尿病患者血脂管理专家共识（2024版）》提出优先启用可改善血脂谱或心脏预后的降糖药物，如二甲双胍；《2025糖尿病合并高血压患者管理指南》指出对于糖尿病合并高血压患者推荐具有心肾获益的药物，二甲双胍对心血管有保护作用[60,61]。此外，多部国内外心肾相关指南[62-65]亦将二甲双胍列为改善心肾结局的一线首选药物。
总结
CKM综合征作为一种累及代谢、心血管与肾脏系统的全身性疾病，其发生发展显著增加CVD及死亡风险，临床中需早期干预以阻止病情进展。IR是CKM综合征发生发展的核心机制，二甲双胍可直接针对IR发挥作用，并具备多重心血管保护效应。二甲双胍在CKM综合征全周期管理中拥有广泛的循证证据（图8），能够有效降低心肾事件及死亡风险，获多部权威指南的一致推荐。
图8. 二甲双胍贯穿CKM全周期管理
注：二甲双胍在我国未获批糖尿病前期、ASCVD、CKD、高血压及血脂异常适应症，本文仅供医疗卫生人士学术交流。
参考文献
1. Neeland IJ, et al. Nat Rev Dis Primers. 2024; 10(1): 77.
2. Reaven GM. Diabetes. 1988; 37(12): 1595-1607.
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