导语
时间的日历翻至2026年，经典药物二甲双胍临床应用近70年，历经岁月沉淀依然熠熠生辉。时至今日，二甲双胍仍是使用最为广泛的口服降糖药之一，也是全球大多数国家控制2型糖尿病（T2DM）患者高血糖的一线用药。在积累的丰富循证中，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）作为医学史上耗时最长的随机对照研究，不断印证二甲双胍强效降糖带来的持久获益，为糖尿病管理带来一份宝贵的“时间礼物”。本刊特邀郑州大学第一附属医院秦贵军教授进行系统梳理。
时光答卷：回顾UKPDS 44年研究历程及关键结果
时光倒流回到半个世纪以前，当时的人们尚不清楚血糖控制对于糖尿病相关终点，尤其是糖尿病并发症的影响究竟如何，英国牛津大学Rury Holman及Robert Turner两位教授决定开展一项长期的大型临床试验，以确定使用降糖药物将血糖控制在正常水平的价值，由此诞生了UKPDS研究。
1977年，UKPDS的齿轮开始转动，开启了长达44年的研究历程。这是一项前瞻性、干预性、随机对照临床试验（RCT），从英国23家中心纳入5102例新诊断T2DM患者，经3个月饮食干预后，4209例患者被随机分组，接受常规治疗（n=1138，单纯饮食干预）、磺脲类/胰岛素强化控糖治疗（n=2729）或二甲双胍强化控糖治疗（n=342，图1）[1]。
图1. UKPDS 20年RCT阶段研究设计
UKPDS研究共包括3个阶段，分别是20年的RCT阶段（1977~1997年）、研究后10年监察随访阶段（1997~2007年）以及14年英国国家医疗服务体系（NHS）监管下随访阶段（2007~2021年），迄今已发表128篇文章，结出硕果累累[1-3]。
其中，二甲双胍强化治疗在不同研究阶段均取得了亮眼成绩。RCT阶段（UKPDS 34）结果显示，与常规治疗相比，二甲双胍显著降低心肌梗死风险39%（P=0.01），显著降低全因死亡风险36%（P=0.011），显著降低任何糖尿病相关终点风险32%（P=0.0023）[1]。此外，与磺脲类/胰岛素治疗组相比，二甲双胍组任何糖尿病相关终点（P=0.0034）、全因死亡（P=0.021）以及卒中（P=0.032）风险均显著下降[1]。
在RCT结束后，所有受试者均回到社区或当地医院，无需维持RCT阶段的治疗方案。即便如此，无论UKPDS 30年还是44年随访，均发现强化血糖控制的治疗获益持续存在[2,3]。44年随访结果（UKPDS 91）显示，与常规治疗组相比，二甲双胍组任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死的风险降幅仍分别高达18%、25%、20%和31%（图2）[3]。
图2. UKPDS 91研究：二甲双胍vs.常规治疗的临床结局风险比（HR）值
意义非凡：二甲双胍“遗留效应”影响深远，患者或可终生获益
作为糖尿病循证医学史上具有里程碑意义的研究之一，UKPDS改变了人们对于T2DM降糖治疗的认知，带来大量临床启示，深刻影响临床实践。UKPDS中观察到T2DM患者早期改善血糖控制可带来“遗留效应”，其中二甲双胍治疗展现出持久的获益，从RCT 20年到30年、44年随访阶段，其心血管和生存获益长期存在。UKPDS研究的这一发现直接推动糖尿病治疗发生重大变革，在RCT研究（UKPDS 34）结果公布后，二甲双胍逐渐被全球各大糖尿病指南推荐为一线治疗药物。
远见卓识：UKPDS关注降糖药物心血管结局，开展时间远早于FDA要求降糖新药开展心血管安全性CVOT
UKPDS不仅拥有超长时间跨度，而且在研究终点设置上颇具远见卓识，除糖尿病相关复合终点外，还预先设定心肌梗死、卒中等结局作为终点。从某种意义上说，UKPDS也是关注心血管结局的RCT研究。在应FDA要求开展的心血管结局试验（CVOT）中，二甲双胍使用比例超过70%。
误区澄清：UKPDS是一项设计严谨的RCT研究，二甲双胍结果并非亚组分析
近年来，UKPDS相关报道多聚焦于其长期随访结果，若缺乏对研究设计的系统了解，易将其误判为观察性研究，从而忽视其RCT的核心属性。如前所述，UKPDS是一项设计严谨的RCT，纳入人群为新诊断T2DM患者，由于疾病自然进展缓慢，要有足够长的观察时间才能看到差异，因此随机化干预阶段长达约20年，研究随访以时间为驱动。相比之下，CVOT出于在相对有限的时间窗内积累足够终点事件的现实考量，通常倾向于纳入病程较长、已确诊心血管疾病或合并多种心血管高危因素的T2DM患者。此类人群往往难以完全代表真实世界中广泛T2DM人群，研究结果的外推性存在一定局限。此外，CVOT普遍采用复合终点，为事件驱动研究，且整体随访时间相对较短，难以充分评估干预措施的长期获益。综合而言，UKPDS凭借其独特的研究设计——以新诊断T2DM患者为目标人群、以时间为随访驱动、具备长期干预与延伸随访数据，为二甲双胍改善T2DM心血管结局的长期获益提供了有力证据。
此外，二甲双胍组结果是亚组分析吗？由于该组纳入研究人群为超重/肥胖的新诊断T2DM患者，易被误认为事后亚组分析。实际上，UKPDS根据不同干预措施分为三组，二甲双胍组是其中独立的一组。按照研究方案预设计划，随机分配至二甲双胍治疗的超重/肥胖患者将单独进行报告。UKPDS 34不仅比较了二甲双胍与常规治疗相比的结果，也对二甲双胍与磺脲类/胰岛素治疗进行了组间比较（图1）[1]。因此，二甲双胍组结果并不是对总人群数据的事后拆分，不应以亚组分析的标准加以降级评价。
二、最新指南与实践：对于大多数T2DM患者，二甲双胍仍为基石降糖药
近年来，T2DM管理理念和治疗路径发生重大变更，二甲双胍的治疗地位备受关注。在2025年最新发布的两部国际和国内指南中，二甲双胍仍是T2DM患者的基石降糖药物。其中，2025国际糖尿病联盟（IDF）全球临床实践指南推荐，二甲双胍为单药治疗一线和联合治疗基石，无论T2DM患者是否合并心肾并发症或高风险[4]；国家基层糖尿病防治管理指南（2025）在降糖治疗路径方面，仍将二甲双胍作为T2DM患者单药治疗的首选用药和联合治疗的基石用药，同时强调如无禁忌证且能耐受药物者，二甲双胍应贯穿药物治疗的全程[5]。二甲双胍一线基石地位再夯实！
另一方面，真实世界使用数据也进一步印证了二甲双胍的治疗地位。iCaReMe China是一项前瞻性、大规模观察性登记研究，从全国60家医院纳入9000例成人T2DM患者，结果显示，二甲双胍仍是中国T2DM患者常用的降糖药，使用率接近60%（图3）[6]。
图3. 我国T2DM降糖药物使用现状
三、何以成为经典？二甲双胍多重临床优势，满足普适性治疗需求
二甲双胍之所以能成为T2DM治疗的“基石药物”，源自其多重临床优势[7]：
针对发病机制：
二甲双胍具有独特作用机制，早期起始可有效改善胰岛素抵抗40%[8]，改善β细胞功能28%[9]，直击T2DM的主要病理生理缺陷。
强效降糖：
二甲双胍属于强效降糖药物，2000 mg剂量下可降低HbA1c达2.0%[10]，且其降糖效果不受体重指数影响[7]。
靶器官保护：
在心血管保护方面，UKPDS长达44年随访证实，二甲双胍有效降低心肌梗死风险31%、全因死亡风险20%，且心血管获益或可持续终身[3]。在肾脏保护方面，多项研究支持其可降低新发慢性肾脏病（CKD）风险，降低T2DM合并CKD患者的蛋白尿水平[11-13]。
安全性及耐受性良好：
二甲双胍单药使用低血糖风险低，主要不良事件为胃肠道反应，随用药时间延长多数患者可自行缓解，耐受性良好。
经济性与可及性优越：
二甲双胍具备良好的可及性与优越的费效比，在我国乡镇卫生院、社区卫生服务中心的可获得率分别达94.5%、96.1%[14]。
剂型多样，灵活搭配：
单一成分的二甲双胍制剂有普通片、缓释片等。其中，缓释制剂服用方便，每日仅需给药1次，其中二甲双胍缓释片（小圆片）药片体积减少30%，胃肠道不良事件风险降低50%[15]。
四、结语
UKPDS用跨越半个世纪的执着与坚持，见证了T2DM管理“以控糖为核心”的基本理念，也为二甲双胍的持久生命力提供最有力的注脚。时光无法倒流，我们已无法想象，如果没有UKPDS，或者当初没有选择二甲双胍作为研究药物，人类在对抗糖尿病的过程中将会走多少弯路。UKPDS与二甲双胍，共同改写了糖尿病治疗史的进程，守护糖尿病患者的生命线，以时间为墨，书经典之卷。
专家简介
秦贵军 教授
郑州大学第一附属医院
郑州大学第一附属医院主任医师、二级教授、首席科学家、医学博士、博士生导师
获国务院特殊津贴、中原学者和全国先进工作者等荣誉
中华医学会糖尿病学分会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
河南省医学会糖尿病学分会主任委员
主持国家自然科学基金8项
在Nature Metabolism等杂志发表SCI论文100余篇
参考文献
1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853.
2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
3. Adler AI, et al. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.
4. International Diabetes Federation. IDF Global Clinical Practice Recommendations for Managing Type 2 Diabetes – 2025. https://idf.org/t2d-cpr-2025
5. 基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室, 等. 中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186.
6. Yang W, et al. Baseline characteristics in patients with type 2 diabetes mellitus in China: results from iCaReMe China Registry. Presented at IDF 2025, BA2025-0662
7. 黄珊, 等. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(10): 1261-1266.
8. Cui R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2024; 214: 111788.
9. Top W, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(3): 730-733.
10. Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 103(6): 491-497.
11. Lin YL, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18(1): 95.
12. Yi Y, et al. Sci Rep. 2024; 14(1): 2081.
13. Amador-Licona N, et al. Arch Med Res. 2000; 31(6): 571-575.
14. 张小娟, 等. 中国卫生政策研究. 2020; 13(7): 58-65.
15. Blonde L, et al. Curr Med Res Opin. 2004; 20(4): 565-572. 2 comments
时间的日历翻至2026年，经典药物二甲双胍临床应用近70年，历经岁月沉淀依然熠熠生辉。时至今日，二甲双胍仍是使用最为广泛的口服降糖药之一，也是全球大多数国家控制2型糖尿病（T2DM）患者高血糖的一线用药。在积累的丰富循证中，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）作为医学史上耗时最长的随机对照研究，不断印证二甲双胍强效降糖带来的持久获益，为糖尿病管理带来一份宝贵的“时间礼物”。本刊特邀郑州大学第一附属医院秦贵军教授进行系统梳理。
时光答卷：回顾UKPDS 44年研究历程及关键结果
时光倒流回到半个世纪以前，当时的人们尚不清楚血糖控制对于糖尿病相关终点，尤其是糖尿病并发症的影响究竟如何，英国牛津大学Rury Holman及Robert Turner两位教授决定开展一项长期的大型临床试验，以确定使用降糖药物将血糖控制在正常水平的价值，由此诞生了UKPDS研究。
1977年，UKPDS的齿轮开始转动，开启了长达44年的研究历程。这是一项前瞻性、干预性、随机对照临床试验（RCT），从英国23家中心纳入5102例新诊断T2DM患者，经3个月饮食干预后，4209例患者被随机分组，接受常规治疗（n=1138，单纯饮食干预）、磺脲类/胰岛素强化控糖治疗（n=2729）或二甲双胍强化控糖治疗（n=342，图1）[1]。
图1. UKPDS 20年RCT阶段研究设计
UKPDS研究共包括3个阶段，分别是20年的RCT阶段（1977~1997年）、研究后10年监察随访阶段（1997~2007年）以及14年英国国家医疗服务体系（NHS）监管下随访阶段（2007~2021年），迄今已发表128篇文章，结出硕果累累[1-3]。
其中，二甲双胍强化治疗在不同研究阶段均取得了亮眼成绩。RCT阶段（UKPDS 34）结果显示，与常规治疗相比，二甲双胍显著降低心肌梗死风险39%（P=0.01），显著降低全因死亡风险36%（P=0.011），显著降低任何糖尿病相关终点风险32%（P=0.0023）[1]。此外，与磺脲类/胰岛素治疗组相比，二甲双胍组任何糖尿病相关终点（P=0.0034）、全因死亡（P=0.021）以及卒中（P=0.032）风险均显著下降[1]。
在RCT结束后，所有受试者均回到社区或当地医院，无需维持RCT阶段的治疗方案。即便如此，无论UKPDS 30年还是44年随访，均发现强化血糖控制的治疗获益持续存在[2,3]。44年随访结果（UKPDS 91）显示，与常规治疗组相比，二甲双胍组任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死的风险降幅仍分别高达18%、25%、20%和31%（图2）[3]。
图2. UKPDS 91研究：二甲双胍vs.常规治疗的临床结局风险比（HR）值
意义非凡：二甲双胍“遗留效应”影响深远，患者或可终生获益
作为糖尿病循证医学史上具有里程碑意义的研究之一，UKPDS改变了人们对于T2DM降糖治疗的认知，带来大量临床启示，深刻影响临床实践。UKPDS中观察到T2DM患者早期改善血糖控制可带来“遗留效应”，其中二甲双胍治疗展现出持久的获益，从RCT 20年到30年、44年随访阶段，其心血管和生存获益长期存在。UKPDS研究的这一发现直接推动糖尿病治疗发生重大变革，在RCT研究（UKPDS 34）结果公布后，二甲双胍逐渐被全球各大糖尿病指南推荐为一线治疗药物。
远见卓识：UKPDS关注降糖药物心血管结局，开展时间远早于FDA要求降糖新药开展心血管安全性CVOT
UKPDS不仅拥有超长时间跨度，而且在研究终点设置上颇具远见卓识，除糖尿病相关复合终点外，还预先设定心肌梗死、卒中等结局作为终点。从某种意义上说，UKPDS也是关注心血管结局的RCT研究。在应FDA要求开展的心血管结局试验（CVOT）中，二甲双胍使用比例超过70%。
误区澄清：UKPDS是一项设计严谨的RCT研究，二甲双胍结果并非亚组分析
近年来，UKPDS相关报道多聚焦于其长期随访结果，若缺乏对研究设计的系统了解，易将其误判为观察性研究，从而忽视其RCT的核心属性。如前所述，UKPDS是一项设计严谨的RCT，纳入人群为新诊断T2DM患者，由于疾病自然进展缓慢，要有足够长的观察时间才能看到差异，因此随机化干预阶段长达约20年，研究随访以时间为驱动。相比之下，CVOT出于在相对有限的时间窗内积累足够终点事件的现实考量，通常倾向于纳入病程较长、已确诊心血管疾病或合并多种心血管高危因素的T2DM患者。此类人群往往难以完全代表真实世界中广泛T2DM人群，研究结果的外推性存在一定局限。此外，CVOT普遍采用复合终点，为事件驱动研究，且整体随访时间相对较短，难以充分评估干预措施的长期获益。综合而言，UKPDS凭借其独特的研究设计——以新诊断T2DM患者为目标人群、以时间为随访驱动、具备长期干预与延伸随访数据，为二甲双胍改善T2DM心血管结局的长期获益提供了有力证据。
此外，二甲双胍组结果是亚组分析吗？由于该组纳入研究人群为超重/肥胖的新诊断T2DM患者，易被误认为事后亚组分析。实际上，UKPDS根据不同干预措施分为三组，二甲双胍组是其中独立的一组。按照研究方案预设计划，随机分配至二甲双胍治疗的超重/肥胖患者将单独进行报告。UKPDS 34不仅比较了二甲双胍与常规治疗相比的结果，也对二甲双胍与磺脲类/胰岛素治疗进行了组间比较（图1）[1]。因此，二甲双胍组结果并不是对总人群数据的事后拆分，不应以亚组分析的标准加以降级评价。
二、最新指南与实践：对于大多数T2DM患者，二甲双胍仍为基石降糖药
近年来，T2DM管理理念和治疗路径发生重大变更，二甲双胍的治疗地位备受关注。在2025年最新发布的两部国际和国内指南中，二甲双胍仍是T2DM患者的基石降糖药物。其中，2025国际糖尿病联盟（IDF）全球临床实践指南推荐，二甲双胍为单药治疗一线和联合治疗基石，无论T2DM患者是否合并心肾并发症或高风险[4]；国家基层糖尿病防治管理指南（2025）在降糖治疗路径方面，仍将二甲双胍作为T2DM患者单药治疗的首选用药和联合治疗的基石用药，同时强调如无禁忌证且能耐受药物者，二甲双胍应贯穿药物治疗的全程[5]。二甲双胍一线基石地位再夯实！
另一方面，真实世界使用数据也进一步印证了二甲双胍的治疗地位。iCaReMe China是一项前瞻性、大规模观察性登记研究，从全国60家医院纳入9000例成人T2DM患者，结果显示，二甲双胍仍是中国T2DM患者常用的降糖药，使用率接近60%（图3）[6]。
图3. 我国T2DM降糖药物使用现状
三、何以成为经典？二甲双胍多重临床优势，满足普适性治疗需求
二甲双胍之所以能成为T2DM治疗的“基石药物”，源自其多重临床优势[7]：
针对发病机制：
二甲双胍具有独特作用机制，早期起始可有效改善胰岛素抵抗40%[8]，改善β细胞功能28%[9]，直击T2DM的主要病理生理缺陷。
强效降糖：
二甲双胍属于强效降糖药物，2000 mg剂量下可降低HbA1c达2.0%[10]，且其降糖效果不受体重指数影响[7]。
靶器官保护：
在心血管保护方面，UKPDS长达44年随访证实，二甲双胍有效降低心肌梗死风险31%、全因死亡风险20%，且心血管获益或可持续终身[3]。在肾脏保护方面，多项研究支持其可降低新发慢性肾脏病（CKD）风险，降低T2DM合并CKD患者的蛋白尿水平[11-13]。
安全性及耐受性良好：
二甲双胍单药使用低血糖风险低，主要不良事件为胃肠道反应，随用药时间延长多数患者可自行缓解，耐受性良好。
经济性与可及性优越：
二甲双胍具备良好的可及性与优越的费效比，在我国乡镇卫生院、社区卫生服务中心的可获得率分别达94.5%、96.1%[14]。
剂型多样，灵活搭配：
单一成分的二甲双胍制剂有普通片、缓释片等。其中，缓释制剂服用方便，每日仅需给药1次，其中二甲双胍缓释片（小圆片）药片体积减少30%，胃肠道不良事件风险降低50%[15]。
四、结语
UKPDS用跨越半个世纪的执着与坚持，见证了T2DM管理“以控糖为核心”的基本理念，也为二甲双胍的持久生命力提供最有力的注脚。时光无法倒流，我们已无法想象，如果没有UKPDS，或者当初没有选择二甲双胍作为研究药物，人类在对抗糖尿病的过程中将会走多少弯路。UKPDS与二甲双胍，共同改写了糖尿病治疗史的进程，守护糖尿病患者的生命线，以时间为墨，书经典之卷。
专家简介
秦贵军 教授
郑州大学第一附属医院
郑州大学第一附属医院主任医师、二级教授、首席科学家、医学博士、博士生导师
获国务院特殊津贴、中原学者和全国先进工作者等荣誉
中华医学会糖尿病学分会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
河南省医学会糖尿病学分会主任委员
主持国家自然科学基金8项
在Nature Metabolism等杂志发表SCI论文100余篇
参考文献
1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 837-853.
2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
3. Adler AI, et al. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.
4. International Diabetes Federation. IDF Global Clinical Practice Recommendations for Managing Type 2 Diabetes – 2025. https://idf.org/t2d-cpr-2025
5. 基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室, 等. 中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186.
6. Yang W, et al. Baseline characteristics in patients with type 2 diabetes mellitus in China: results from iCaReMe China Registry. Presented at IDF 2025, BA2025-0662
7. 黄珊, 等. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(10): 1261-1266.
8. Cui R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2024; 214: 111788.
9. Top W, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(3): 730-733.
10. Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 103(6): 491-497.
11. Lin YL, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18(1): 95.
12. Yi Y, et al. Sci Rep. 2024; 14(1): 2081.
13. Amador-Licona N, et al. Arch Med Res. 2000; 31(6): 571-575.
14. 张小娟, 等. 中国卫生政策研究. 2020; 13(7): 58-65.
15. Blonde L, et al. Curr Med Res Opin. 2004; 20(4): 565-572. 2 comments
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