编者按：
作为糖尿病谱系中典型的“过渡型疾病”，LADA的研究历程体现了糖尿病分类由表型分型向病因机制导向的转变。长期以来，LADA在临床上常被误诊为2型糖尿病(T2D)，在研究中又多归入1型糖尿病（T1D），其独特的免疫与代谢特征未得到充分识别。随着胰岛自身免疫检测技术进步、流行病学研究深入及国内外共识逐步建立，LADA正由“边缘类型”走向以病因为核心的精准医学研究重点，在疾病分型、早期识别及个体化治疗中的价值日益凸显。4月9日~11日，在杭州举办的2026年浙江省医学会糖尿病学术会议期间，国家代谢性疾病临床医学研究中心、中南大学湘雅二医院代谢内分泌科周智广教授以“LADA诊疗的探索之旅”为题作专题报告，系统回顾了该领域三十余年的研究进展与关键突破。
一、历史钩沉：回溯LADA名称的提出
LADA的提出并非源于一次定义，而是经历了长达数十年的逐步认知过程。20世纪70年代，糖尿病免疫学研究尚处于起步阶段。1974年，研究者首次在胰岛素依赖型糖尿病患者中发现胰岛细胞抗体（ICA），这一发现首次揭示糖尿病可能具有自身免疫基础[1]。随后在1977年，研究者在部分非胰岛素依赖型糖尿病患者中同样检测到ICA阳性，并发现这些患者β细胞功能衰退更快，将其归类为“ICA阳性的糖尿病患者”，这一现象提示：传统的1型与2型糖尿病划分可能过于简单[2]。
进入1980年代，研究逐渐深入。1986年，学者发现，ICA阳性的成人糖尿病患者不仅具有自身免疫特征（如甲状腺疾病、T1D家族史），还表现出更低的C肽水平及更快的胰岛功能衰竭，并将其命名为“隐匿性T1D”[3]。这一阶段，LADA的雏形已经形成，即一种具有1型免疫特征但临床表现类似2型的糖尿病。
1993年，“LADA”这一术语正式提出，表现为起病隐匿，多见于成人，具有自身免疫证据，本质可能归属为T1D[4]。此后，LADA逐渐成为独立研究对象，并在全球范围内受到广泛关注。
过去30年间，LADA研究快速发展，全球相关文献已逾千篇，研究主要集中于欧洲、中国和美国。周智广教授团队在该领域贡献突出，累计发表相关论文118篇，被引逾2500次，并牵头完成中国LADA流行病学研究。团队深耕LADA研究30年，自1993年获得首项国家自然科学基金资助起步，先后建立国内首个谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）检测体系，发表首篇LADA临床研究论文，奠定研究基础；并持续推动LADA诊疗规范化，先后于2012年牵头制定国内首部《关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识》、2020年参与制定国际首部LADA管理专家共识、2021年发布更新版《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》[5]，实现了从国内引领到参与国际标准制定的跨越。
二、学术共识：从流行病学到个体化治疗的逐步统一
随着研究积累，围绕LADA的多个核心问题逐渐形成共识，主要体现在流行病学、临床特征、发病机制、诊断策略及治疗管理等方面。
首先，在流行病学层面，普遍认为LADA患病率不低且疾病负担沉重。全球范围内在新诊断T2D患者中，存在一定比例的胰岛自身抗体阳性个体[6]。中国多中心研究显示，LADA约占新诊T2D的5.9%，据此推算我国患者总数已超过千万，位居全球首位。
其次，在临床特征方面，LADA的自然病程及表现具有显著异质性，其进展与GADA滴度、初始C肽水平及血糖控制密切相关。根据抗体滴度可分为高滴度（LADA1）和低滴度（LADA2）亚型，两者在免疫强度、β细胞衰竭速度及临床表现上存在明显差异。随访8年研究显示[8]，LADA患者胰岛β细胞功能衰竭呈明显分化：GADA低滴度患者多数未发生胰岛衰竭（93.8%），而高滴度患者进展更快，仅约30.5%未发生衰竭。整体而言，LADA通常经历早期不依赖胰岛素、晚期逐渐依赖胰岛素的过程，且在临床上易被误诊误治。此外，LADA呈现连续疾病谱特征，介于T1D与T2D之间，而非简单的二元分类[6]。LADA China研究表明，LADA在流行病学、遗传背景及自身抗体特征上存在明显种族差异。同时，在并发症及合并自身免疫疾病方面虽总体相似，但仍存在一定差异，体现其种族异质性[7,9]。
在发病机制方面，当前共识认为LADA是一种“缓慢进展的自身免疫性β细胞破坏过程”[6]。与经典T1D相比，其免疫攻击较为温和，但持续时间更长[10]。这一特征解释了其“早期非胰岛素依赖、晚期胰岛素依赖”的临床过程。
在诊断方面，共识强调抗体筛查的重要性。LADA的诊断标准包括[5]：糖尿病起病年龄≥18岁，存在胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性，以及诊断后至少半年不依赖胰岛素治疗（以18岁作为LADA与LADY的分界）。目前，自身免疫标志主要依赖胰岛自身抗体检测，其中GADA为最关键指标，联合IA-2A、ZnT8A等多抗体检测可提高诊断效率[11]。随着研究深入，胰岛抗原反应性T细胞检测逐渐受到重视，未来有望结合在体胰岛炎显像或活检技术，进一步提升LADA的早期识别与精准诊断水平。
最后，在治疗管理方面，共识强调个体化策略。LADA治疗目标在于理想控制血糖；调控自身免疫，保护胰岛功能；防控并发症。LADA治疗应根据血糖控制、C肽水平、GADA滴度及心肾并发症情况，选择具有免疫调控、胰岛保护和心肾结局改善的降糖药物，实现个体化血糖控制目标[5]。LADA患者应定期专科随诊，评估血糖控制、胰岛功能及并发症，调整治疗方案[12]。1995~2014年间的研究表明[13~17]，雷公藤甙、罗格列酮、维生素D3及西格列汀等多种口服药物对LADA治疗具有明确疗效，不仅突破了以往单纯依赖胰岛素治疗的局限，也推动了国际LADA治疗研究的发展。这些药物可通过调节免疫、改善胰岛素抵抗、抑制β细胞凋亡及促进β细胞增生等多重机制发挥作用，使胰岛功能改善率达到22%~56%。
三、核心争议：分类、诊断与治疗的多重不确定性
尽管已有诸多共识，但LADA领域仍存在重要争议，集中体现在疾病分类、诊断标准及治疗策略三个方面。
首先是疾病本质的争议。LADA究竟是T1D亚型，还是一种独立疾病，抑或是介于两者之间的混合型糖尿病？不同学者持不同观点。一部分认为应按自身免疫病因将其归入T1D谱系，也有观点提出，应将其视为“混合型糖尿病”，以利于精准治疗。这一争议反映出当前糖尿病分类体系仍未完全摆脱传统框架，有待大规模LADA队列研究和临床药物试验提供更多数据。
其次是诊断标准的不统一。现有标准中的多个指标均存在主观性。例如，起病年龄的界限（≥18岁还是>30岁）、抗体阳性的定义、以及“6个月内不依赖胰岛素”的标准均存在争议。此外，部分患者抗体阴性但T细胞阳性，是否应纳入LADA（即T-LADA）也尚无定论。这些问题提示，现行诊断标准仍有待进一步标准化与精准化。
第三是治疗策略的不确定性。不同降糖药物在LADA中的作用尚未完全明确。例如，二甲双胍疗效尚不确定，而磺脲类药物已被认为不适合使用。DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂及SGLT2抑制剂具有潜在优势，但证据仍在积累。更具争议的是免疫治疗，目前已有维生素D、Tregs等探索，但尚未形成成熟方案。
此外，如何基于C肽水平与GADA滴度制定分层治疗策略，仍有待更多临床试验加以验证。总体而言，LADA研究体现了精准医学的理念，即在病因层面去除混杂因素，在诊断上实现基于抗体的病因分型，在治疗中开展以免疫机制为导向的个体化干预，并在预后评估中区别于T2D进行精准管理。
鉴于LADA仍有诸多关键问题亟待解决。周智广教授团队未来研究将聚焦病因学机制（环境因素、遗传易感及免疫改变）、流行病学特征（LADA China队列）、预防策略（如Tregs干预）、预后预测（可控因素与精准预测技术）、诊断与早期识别（标准优化及高危人群筛查），以及患者综合管理（个体化用药与标准化防控方案）。
参考文献
1.Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. Lancet. 1974;2(7892):1279–1283.
2.Irvine WJ, McCallum CJ, Gray RS, et al. Lancet. 1977;1(8020):1025–1027.
3.Groop L, Bottazzo GF, Doniach D. Diabetes. 1986;35(2):237–241.
4.Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Diabetes. 1993;42(2):359–362.
5.中国医师协会内分泌代谢科医师分会,国家代谢性疾病临床医学研究中心.成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）.中华医学杂志,2021,101(38):3077-3091.
6.Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):63. doi:10.1038/s41572-022-00390-6
7. Zhou Z, et al,Diabetes. 2013 Feb;62(2):543-50. doi: 10.2337/db12-0207
8.Li X, Zhou Z, Huang G, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4):e3045–e3054. doi:10.1210/clinem/dgz191.
9.Xiang Y, Zhou Z, et al. Diabetes Obes Metab, 2021
10.Zhou Z,et al, DMRR,2022
11.Huang G, Zhou Z ,et al. DMRR, 2013
12.Buzzetti R, et al. Diabetes 2020
13.Zhou Z, Xiang Y, Ji L, et al. Chin J Diabetes. 2000;8(1):17–21.
14.Zhou Z, Li X, Huang G, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(3):203–208. doi:10.1002/dmrr.519
15.Li X, Liao L, Yan X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25(5):411–416. doi:10.1002/dmrr.980
16.Yang L, Zhou Z, Huang G, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(3):326–332. doi:10.1016/j.diabres.2008.12.012
17.Zhou Z, Li X, Huang G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):E876–E880. doi:10.1210/jc.2013-3633 2 comments
作为糖尿病谱系中典型的“过渡型疾病”，LADA的研究历程体现了糖尿病分类由表型分型向病因机制导向的转变。长期以来，LADA在临床上常被误诊为2型糖尿病(T2D)，在研究中又多归入1型糖尿病（T1D），其独特的免疫与代谢特征未得到充分识别。随着胰岛自身免疫检测技术进步、流行病学研究深入及国内外共识逐步建立，LADA正由“边缘类型”走向以病因为核心的精准医学研究重点，在疾病分型、早期识别及个体化治疗中的价值日益凸显。4月9日~11日，在杭州举办的2026年浙江省医学会糖尿病学术会议期间，国家代谢性疾病临床医学研究中心、中南大学湘雅二医院代谢内分泌科周智广教授以“LADA诊疗的探索之旅”为题作专题报告，系统回顾了该领域三十余年的研究进展与关键突破。
一、历史钩沉：回溯LADA名称的提出
LADA的提出并非源于一次定义，而是经历了长达数十年的逐步认知过程。20世纪70年代，糖尿病免疫学研究尚处于起步阶段。1974年，研究者首次在胰岛素依赖型糖尿病患者中发现胰岛细胞抗体（ICA），这一发现首次揭示糖尿病可能具有自身免疫基础[1]。随后在1977年，研究者在部分非胰岛素依赖型糖尿病患者中同样检测到ICA阳性，并发现这些患者β细胞功能衰退更快，将其归类为“ICA阳性的糖尿病患者”，这一现象提示：传统的1型与2型糖尿病划分可能过于简单[2]。
进入1980年代，研究逐渐深入。1986年，学者发现，ICA阳性的成人糖尿病患者不仅具有自身免疫特征（如甲状腺疾病、T1D家族史），还表现出更低的C肽水平及更快的胰岛功能衰竭，并将其命名为“隐匿性T1D”[3]。这一阶段，LADA的雏形已经形成，即一种具有1型免疫特征但临床表现类似2型的糖尿病。
1993年，“LADA”这一术语正式提出，表现为起病隐匿，多见于成人，具有自身免疫证据，本质可能归属为T1D[4]。此后，LADA逐渐成为独立研究对象，并在全球范围内受到广泛关注。
过去30年间，LADA研究快速发展，全球相关文献已逾千篇，研究主要集中于欧洲、中国和美国。周智广教授团队在该领域贡献突出，累计发表相关论文118篇，被引逾2500次，并牵头完成中国LADA流行病学研究。团队深耕LADA研究30年，自1993年获得首项国家自然科学基金资助起步，先后建立国内首个谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）检测体系，发表首篇LADA临床研究论文，奠定研究基础；并持续推动LADA诊疗规范化，先后于2012年牵头制定国内首部《关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识》、2020年参与制定国际首部LADA管理专家共识、2021年发布更新版《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》[5]，实现了从国内引领到参与国际标准制定的跨越。
二、学术共识：从流行病学到个体化治疗的逐步统一
随着研究积累，围绕LADA的多个核心问题逐渐形成共识，主要体现在流行病学、临床特征、发病机制、诊断策略及治疗管理等方面。
首先，在流行病学层面，普遍认为LADA患病率不低且疾病负担沉重。全球范围内在新诊断T2D患者中，存在一定比例的胰岛自身抗体阳性个体[6]。中国多中心研究显示，LADA约占新诊T2D的5.9%，据此推算我国患者总数已超过千万，位居全球首位。
其次，在临床特征方面，LADA的自然病程及表现具有显著异质性，其进展与GADA滴度、初始C肽水平及血糖控制密切相关。根据抗体滴度可分为高滴度（LADA1）和低滴度（LADA2）亚型，两者在免疫强度、β细胞衰竭速度及临床表现上存在明显差异。随访8年研究显示[8]，LADA患者胰岛β细胞功能衰竭呈明显分化：GADA低滴度患者多数未发生胰岛衰竭（93.8%），而高滴度患者进展更快，仅约30.5%未发生衰竭。整体而言，LADA通常经历早期不依赖胰岛素、晚期逐渐依赖胰岛素的过程，且在临床上易被误诊误治。此外，LADA呈现连续疾病谱特征，介于T1D与T2D之间，而非简单的二元分类[6]。LADA China研究表明，LADA在流行病学、遗传背景及自身抗体特征上存在明显种族差异。同时，在并发症及合并自身免疫疾病方面虽总体相似，但仍存在一定差异，体现其种族异质性[7,9]。
在发病机制方面，当前共识认为LADA是一种“缓慢进展的自身免疫性β细胞破坏过程”[6]。与经典T1D相比，其免疫攻击较为温和，但持续时间更长[10]。这一特征解释了其“早期非胰岛素依赖、晚期胰岛素依赖”的临床过程。
在诊断方面，共识强调抗体筛查的重要性。LADA的诊断标准包括[5]：糖尿病起病年龄≥18岁，存在胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性，以及诊断后至少半年不依赖胰岛素治疗（以18岁作为LADA与LADY的分界）。目前，自身免疫标志主要依赖胰岛自身抗体检测，其中GADA为最关键指标，联合IA-2A、ZnT8A等多抗体检测可提高诊断效率[11]。随着研究深入，胰岛抗原反应性T细胞检测逐渐受到重视，未来有望结合在体胰岛炎显像或活检技术，进一步提升LADA的早期识别与精准诊断水平。
最后，在治疗管理方面，共识强调个体化策略。LADA治疗目标在于理想控制血糖；调控自身免疫，保护胰岛功能；防控并发症。LADA治疗应根据血糖控制、C肽水平、GADA滴度及心肾并发症情况，选择具有免疫调控、胰岛保护和心肾结局改善的降糖药物，实现个体化血糖控制目标[5]。LADA患者应定期专科随诊，评估血糖控制、胰岛功能及并发症，调整治疗方案[12]。1995~2014年间的研究表明[13~17]，雷公藤甙、罗格列酮、维生素D3及西格列汀等多种口服药物对LADA治疗具有明确疗效，不仅突破了以往单纯依赖胰岛素治疗的局限，也推动了国际LADA治疗研究的发展。这些药物可通过调节免疫、改善胰岛素抵抗、抑制β细胞凋亡及促进β细胞增生等多重机制发挥作用，使胰岛功能改善率达到22%~56%。
三、核心争议：分类、诊断与治疗的多重不确定性
尽管已有诸多共识，但LADA领域仍存在重要争议，集中体现在疾病分类、诊断标准及治疗策略三个方面。
首先是疾病本质的争议。LADA究竟是T1D亚型，还是一种独立疾病，抑或是介于两者之间的混合型糖尿病？不同学者持不同观点。一部分认为应按自身免疫病因将其归入T1D谱系，也有观点提出，应将其视为“混合型糖尿病”，以利于精准治疗。这一争议反映出当前糖尿病分类体系仍未完全摆脱传统框架，有待大规模LADA队列研究和临床药物试验提供更多数据。
其次是诊断标准的不统一。现有标准中的多个指标均存在主观性。例如，起病年龄的界限（≥18岁还是>30岁）、抗体阳性的定义、以及“6个月内不依赖胰岛素”的标准均存在争议。此外，部分患者抗体阴性但T细胞阳性，是否应纳入LADA（即T-LADA）也尚无定论。这些问题提示，现行诊断标准仍有待进一步标准化与精准化。
第三是治疗策略的不确定性。不同降糖药物在LADA中的作用尚未完全明确。例如，二甲双胍疗效尚不确定，而磺脲类药物已被认为不适合使用。DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂及SGLT2抑制剂具有潜在优势，但证据仍在积累。更具争议的是免疫治疗，目前已有维生素D、Tregs等探索，但尚未形成成熟方案。
此外，如何基于C肽水平与GADA滴度制定分层治疗策略，仍有待更多临床试验加以验证。总体而言，LADA研究体现了精准医学的理念，即在病因层面去除混杂因素，在诊断上实现基于抗体的病因分型，在治疗中开展以免疫机制为导向的个体化干预，并在预后评估中区别于T2D进行精准管理。
鉴于LADA仍有诸多关键问题亟待解决。周智广教授团队未来研究将聚焦病因学机制（环境因素、遗传易感及免疫改变）、流行病学特征（LADA China队列）、预防策略（如Tregs干预）、预后预测（可控因素与精准预测技术）、诊断与早期识别（标准优化及高危人群筛查），以及患者综合管理（个体化用药与标准化防控方案）。
结语
参考文献
1.Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. Lancet. 1974;2(7892):1279–1283.
2.Irvine WJ, McCallum CJ, Gray RS, et al. Lancet. 1977;1(8020):1025–1027.
3.Groop L, Bottazzo GF, Doniach D. Diabetes. 1986;35(2):237–241.
4.Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Diabetes. 1993;42(2):359–362.
5.中国医师协会内分泌代谢科医师分会,国家代谢性疾病临床医学研究中心.成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）.中华医学杂志,2021,101(38):3077-3091.
6.Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):63. doi:10.1038/s41572-022-00390-6
7. Zhou Z, et al,Diabetes. 2013 Feb;62(2):543-50. doi: 10.2337/db12-0207
8.Li X, Zhou Z, Huang G, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4):e3045–e3054. doi:10.1210/clinem/dgz191.
9.Xiang Y, Zhou Z, et al. Diabetes Obes Metab, 2021
10.Zhou Z,et al, DMRR,2022
11.Huang G, Zhou Z ,et al. DMRR, 2013
12.Buzzetti R, et al. Diabetes 2020
13.Zhou Z, Xiang Y, Ji L, et al. Chin J Diabetes. 2000;8(1):17–21.
14.Zhou Z, Li X, Huang G, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(3):203–208. doi:10.1002/dmrr.519
15.Li X, Liao L, Yan X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25(5):411–416. doi:10.1002/dmrr.980
16.Yang L, Zhou Z, Huang G, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(3):326–332. doi:10.1016/j.diabres.2008.12.012
17.Zhou Z, Li X, Huang G, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):E876–E880. doi:10.1210/jc.2013-3633 2 comments
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