引言
口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的问世，为2型糖尿病患者提供了更为便捷的治疗选择。作为全球首个口服GLP-1RA，司美格鲁肽片已通过心血管结局试验（CVOT）SOUL研究证实其心血管获益，显示出优效性。作为一种肽类分子，司美格鲁肽积累了广泛的安全性证据和丰富的临床使用经验，同时展现出多器官保护作用。在临床决策日益精细化的背景下，如何基于确证的硬终点获益与良好的安全性来优化治疗策略，已成为学界关注的焦点。本文将从心血管结局、肝脏代谢安全及耐受性三个维度，系统探讨口服司美格鲁肽在多病共存的慢病管理中的应用优势。
一、循证基石：SOUL研究确立的心血管优效性与联合治疗价值
在降糖药物的研发历程中，证实药物具有心血管获益始终是一项较高要求。司美格鲁肽是截至目前*唯一在T2DM和肥胖人群中，均经CVOT证实具有一致性心血管获益的肠促胰素类药物[1-3]。其中，针对口服司美格鲁肽的SOUL研究[1]不仅提供了心血管安全性证据，更确立了其在合并心肾疾病的T2DM患者中的优效性地位，为临床决策提供了高质量循证依据。
*截至2026年4月
SOUL研究纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者中，中位随访49.5个月。结果显示，与安慰剂相比，口服司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达14%（优效性P=0.006）（图1）；在占比高达23.4%的亚洲人群中，MACE风险降幅达27%[1]。亚组分析发现，在基线时已有26.9%患者使用SGLT2i且研究期间使用率进一步升高的情况下，口服司美格鲁肽仍能一致降低MACE风险（图2）[4]。这表明，口服司美格鲁肽的心血管获益独立于是否联用SGLT2i，在当前多靶点联合治疗策略中具有明确的临床价值。非肽类小分子口服GLP-1RA orforglipron的ACHIEVE 4研究近期公布的顶线结果[5]显示，在超重/肥胖且心血管高风险的T2DM患者中，与对照药物甘精胰岛素相比，orforglipron在心血管结局方面达到非劣效。
图1. SOUL研究：司美格鲁肽片显著降低MACE风险14%
图2. 基线是否使用SGLT2i不影响口服司美格鲁肽的MACE获益
因此，对于合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者，口服司美格鲁肽能够带来明确的心血管获益；且无论是否联用同样具有心血管获益的SGLT2i，口服司美格鲁肽的MACE获益均不受影响。
二、特殊人群同样适用：不同程度肝功能受损患者无需调整剂量
在慢病管理中，药物的代谢途径决定其在特定人群（如合并肝病患者）中的长期安全性。口服司美格鲁肽的主要活性成分为司美格鲁肽分子[6]，与天然人GLP-1的同源性达94%[7]，其代谢方式类似大分子蛋白，无特定代谢器官，而是在组织中广泛降解，因此用药不受肝肾功能影响[8]。Ⅰ期研究结果显示，无论肝功能损伤严重程度如何，对司美格鲁肽片的药代动力学参数均无明显影响；随着肝功能损伤加重，其渗透促进剂SNAC暴露量虽有增加趋势，但数小时后血液中即检测不到，未见蓄积（图3），提示安全性良好[9]。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品监督管理局（EMA）及中国说明书均明确指出，不同程度肝功能受损患者使用司美格鲁肽片无需调整剂量[10-12]。此外，司美格鲁肽分子已获得肝脏获益证据。在ESSENCE研究中，对于合并中重度肝纤维化的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽在改善肝纤维化及实现脂肪性肝炎消退方面均达到统计学显著性与优效性（图4）[13]。基于此，2025年8月，FDA批准司美格鲁肽用于合并2期或3期纤维化的MASH患者[14]；同年11月，该适应证被纳入美国肝病研究学会（AASLD）指南更新并予以推荐[15]。
图3. 肝功能受损不影响司美格鲁肽的暴露量，且不造成SNAC蓄积
图4. ESSENCE研究达到了两项主要终点
根据FDA说明书，非肽类小分子口服GLP-1RA orforglipron主要经肝脏CYP3A酶代谢，不推荐用于重度肝功能损害患者[16]。JACC综述[17]指出，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病普遍共存，而MASH是MASLD的严重形式。在此背景下，药物对肝脏的长期代谢负担及潜在肝毒性成为评估安全性的重要指标。口服司美格鲁肽作为肽类分子，不依赖肝酶代谢，且无药物性肝损伤信号，为合并肝功能损伤的T2DM患者提供了安心治疗选择。
三、耐受性至关重要：T2DM治疗剂量在保证良好疗效的同时，有助于提升依从性
药物的临床价值最终取决于患者能否长期坚持治疗并从中获益。ACHIEVE 3研究[18]头对头比较了口服司美格鲁肽与orforglipron的疗效和安全性。该研究中，orforglipron采用了与其减重研究ATTAIN 1[19]相同的较高剂量（12 mg和36 mg），而对照药物口服司美格鲁肽则使用的是其T2DM治疗剂量（7 mg和14 mg）。
高剂量虽能带来更优的代谢获益，但可能伴随更高的胃肠道不良反应风险，ACHIEVE 3研究[18]数据印证了这一点：orforglipron组因不良事件（orforglipron 12 mg组9%、36 mg组10%，司美格鲁肽7 mg组4%、14 mg组5%）或胃肠道反应（orforglipron 12 mg组6%、36 mg组6%，司美格鲁肽7 mg组3%、14 mg组3%）导致的停药率显著高于口服司美格鲁肽组。口服司美格鲁肽展现出更好的胃肠道耐受性，有利于提升患者的长期治疗依从性。GLP-1领域权威专家Michael A. Nauck教授在该研究的随刊述评[20]中指出，“当前结果不应解读为orforglipron总体上比口服司美格鲁肽更有效”，并强调“更优先考虑耐受性的患者可能更倾向于选择口服司美格鲁肽”。因此，口服司美格鲁肽的剂量策略有助于在疗效与耐受性之间实现更好的平衡。
四、结语
在降糖药物CVOT的发展历程中，具有明确的优效性获益是衡量药物临床价值的重要标尺。SOUL研究不仅为口服司美格鲁肽提供了心血管硬终点证据，更将GLP-1RA的口服治疗从“安全性达标”推向了“优效性获益”的新高度。此外，司美格鲁肽分子还展现出全面的心、肾、肝多器官保护证据。这种多器官获益的叠加效应，对于CKM疾病共存的慢病人群尤为宝贵，能够更好地改善患者的长期预后与生活质量。
参考文献
1. McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025; 392(20): 2001-2012.
2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.
3. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.
4. N. Marx. SOUL: Design, primary findings and analysis of CV outcomes by SGLT2i use. Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
5.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/achieve-4-longest-phase-3-study-lillys-foundayo-orforglipron
6. Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018; 10(467): eaar7047.
7. 吕晓希, 窦京涛. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(5): 383-386.
8. 叶小珍, 邵加庆.中华糖尿病杂志. 2022; 14(Z1): 1-8.
9. Baekdal TA, et al. J Clin Pharmacol. 2018; 58(10): 1314-1323.
10. Rybelsus. FDA Product information.
11. Rybelsus. EPAR Product information.
12. 司美格鲁肽片(诺和忻®)中文说明书. 2025年6月12日版.
13. Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2025; 392(21): 2089-2099.
14.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-serious-liver-disease-known-mash
15. Bansal MB, et al. Hepatology. 2026; 83(5): 1326-1340.
16.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/220934Orig1s000ltr.pdf
17. Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2026 Jan 27: S0735-1097(25)10429-4.
18. Rosenstock J, et al. Lancet. 2026; 407(10534): 1147-1160.
19. Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025; 393(18): 1796-1806.
20. Nauck MA, Horowitz M. Lancet. 2026; 407(10534): 1120-1122. 2 comments
口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的问世，为2型糖尿病患者提供了更为便捷的治疗选择。作为全球首个口服GLP-1RA，司美格鲁肽片已通过心血管结局试验（CVOT）SOUL研究证实其心血管获益，显示出优效性。作为一种肽类分子，司美格鲁肽积累了广泛的安全性证据和丰富的临床使用经验，同时展现出多器官保护作用。在临床决策日益精细化的背景下，如何基于确证的硬终点获益与良好的安全性来优化治疗策略，已成为学界关注的焦点。本文将从心血管结局、肝脏代谢安全及耐受性三个维度，系统探讨口服司美格鲁肽在多病共存的慢病管理中的应用优势。
一、循证基石：SOUL研究确立的心血管优效性与联合治疗价值
在降糖药物的研发历程中，证实药物具有心血管获益始终是一项较高要求。司美格鲁肽是截至目前*唯一在T2DM和肥胖人群中，均经CVOT证实具有一致性心血管获益的肠促胰素类药物[1-3]。其中，针对口服司美格鲁肽的SOUL研究[1]不仅提供了心血管安全性证据，更确立了其在合并心肾疾病的T2DM患者中的优效性地位，为临床决策提供了高质量循证依据。
*截至2026年4月
SOUL研究纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者中，中位随访49.5个月。结果显示，与安慰剂相比，口服司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达14%（优效性P=0.006）（图1）；在占比高达23.4%的亚洲人群中，MACE风险降幅达27%[1]。亚组分析发现，在基线时已有26.9%患者使用SGLT2i且研究期间使用率进一步升高的情况下，口服司美格鲁肽仍能一致降低MACE风险（图2）[4]。这表明，口服司美格鲁肽的心血管获益独立于是否联用SGLT2i，在当前多靶点联合治疗策略中具有明确的临床价值。非肽类小分子口服GLP-1RA orforglipron的ACHIEVE 4研究近期公布的顶线结果[5]显示，在超重/肥胖且心血管高风险的T2DM患者中，与对照药物甘精胰岛素相比，orforglipron在心血管结局方面达到非劣效。
图1. SOUL研究：司美格鲁肽片显著降低MACE风险14%
图2. 基线是否使用SGLT2i不影响口服司美格鲁肽的MACE获益
因此，对于合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者，口服司美格鲁肽能够带来明确的心血管获益；且无论是否联用同样具有心血管获益的SGLT2i，口服司美格鲁肽的MACE获益均不受影响。
二、特殊人群同样适用：不同程度肝功能受损患者无需调整剂量
在慢病管理中，药物的代谢途径决定其在特定人群（如合并肝病患者）中的长期安全性。口服司美格鲁肽的主要活性成分为司美格鲁肽分子[6]，与天然人GLP-1的同源性达94%[7]，其代谢方式类似大分子蛋白，无特定代谢器官，而是在组织中广泛降解，因此用药不受肝肾功能影响[8]。Ⅰ期研究结果显示，无论肝功能损伤严重程度如何，对司美格鲁肽片的药代动力学参数均无明显影响；随着肝功能损伤加重，其渗透促进剂SNAC暴露量虽有增加趋势，但数小时后血液中即检测不到，未见蓄积（图3），提示安全性良好[9]。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品监督管理局（EMA）及中国说明书均明确指出，不同程度肝功能受损患者使用司美格鲁肽片无需调整剂量[10-12]。此外，司美格鲁肽分子已获得肝脏获益证据。在ESSENCE研究中，对于合并中重度肝纤维化的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽在改善肝纤维化及实现脂肪性肝炎消退方面均达到统计学显著性与优效性（图4）[13]。基于此，2025年8月，FDA批准司美格鲁肽用于合并2期或3期纤维化的MASH患者[14]；同年11月，该适应证被纳入美国肝病研究学会（AASLD）指南更新并予以推荐[15]。
图3. 肝功能受损不影响司美格鲁肽的暴露量，且不造成SNAC蓄积
图4. ESSENCE研究达到了两项主要终点
根据FDA说明书，非肽类小分子口服GLP-1RA orforglipron主要经肝脏CYP3A酶代谢，不推荐用于重度肝功能损害患者[16]。JACC综述[17]指出，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病普遍共存，而MASH是MASLD的严重形式。在此背景下，药物对肝脏的长期代谢负担及潜在肝毒性成为评估安全性的重要指标。口服司美格鲁肽作为肽类分子，不依赖肝酶代谢，且无药物性肝损伤信号，为合并肝功能损伤的T2DM患者提供了安心治疗选择。
三、耐受性至关重要：T2DM治疗剂量在保证良好疗效的同时，有助于提升依从性
药物的临床价值最终取决于患者能否长期坚持治疗并从中获益。ACHIEVE 3研究[18]头对头比较了口服司美格鲁肽与orforglipron的疗效和安全性。该研究中，orforglipron采用了与其减重研究ATTAIN 1[19]相同的较高剂量（12 mg和36 mg），而对照药物口服司美格鲁肽则使用的是其T2DM治疗剂量（7 mg和14 mg）。
高剂量虽能带来更优的代谢获益，但可能伴随更高的胃肠道不良反应风险，ACHIEVE 3研究[18]数据印证了这一点：orforglipron组因不良事件（orforglipron 12 mg组9%、36 mg组10%，司美格鲁肽7 mg组4%、14 mg组5%）或胃肠道反应（orforglipron 12 mg组6%、36 mg组6%，司美格鲁肽7 mg组3%、14 mg组3%）导致的停药率显著高于口服司美格鲁肽组。口服司美格鲁肽展现出更好的胃肠道耐受性，有利于提升患者的长期治疗依从性。GLP-1领域权威专家Michael A. Nauck教授在该研究的随刊述评[20]中指出，“当前结果不应解读为orforglipron总体上比口服司美格鲁肽更有效”，并强调“更优先考虑耐受性的患者可能更倾向于选择口服司美格鲁肽”。因此，口服司美格鲁肽的剂量策略有助于在疗效与耐受性之间实现更好的平衡。
四、结语
在降糖药物CVOT的发展历程中，具有明确的优效性获益是衡量药物临床价值的重要标尺。SOUL研究不仅为口服司美格鲁肽提供了心血管硬终点证据，更将GLP-1RA的口服治疗从“安全性达标”推向了“优效性获益”的新高度。此外，司美格鲁肽分子还展现出全面的心、肾、肝多器官保护证据。这种多器官获益的叠加效应，对于CKM疾病共存的慢病人群尤为宝贵，能够更好地改善患者的长期预后与生活质量。
参考文献
1. McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025; 392(20): 2001-2012.
2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.
3. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.
4. N. Marx. SOUL: Design, primary findings and analysis of CV outcomes by SGLT2i use. Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
5.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/achieve-4-longest-phase-3-study-lillys-foundayo-orforglipron
6. Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018; 10(467): eaar7047.
7. 吕晓希, 窦京涛. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(5): 383-386.
8. 叶小珍, 邵加庆.中华糖尿病杂志. 2022; 14(Z1): 1-8.
9. Baekdal TA, et al. J Clin Pharmacol. 2018; 58(10): 1314-1323.
10. Rybelsus. FDA Product information.
11. Rybelsus. EPAR Product information.
12. 司美格鲁肽片(诺和忻®)中文说明书. 2025年6月12日版.
13. Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2025; 392(21): 2089-2099.
14.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-serious-liver-disease-known-mash
15. Bansal MB, et al. Hepatology. 2026; 83(5): 1326-1340.
16.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/220934Orig1s000ltr.pdf
17. Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2026 Jan 27: S0735-1097(25)10429-4.
18. Rosenstock J, et al. Lancet. 2026; 407(10534): 1147-1160.
19. Wharton S, et al. N Engl J Med. 2025; 393(18): 1796-1806.
20. Nauck MA, Horowitz M. Lancet. 2026; 407(10534): 1120-1122. 2 comments
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