编者按：长期以来，咖啡一直处在营养学研究的核心位置：它既被证明可降低多种慢性病风险，又因摄入量过高而饱受争议。与摄入量相比，饮用时间这一关键行为特征长期被忽视。一项发表在European Heart Journal杂志的大型前瞻性研究首次从“时间模式”切入，系统揭示了咖啡饮用时间与死亡风险之间的关系。该研究结果表明[1]，将咖啡集中在清晨饮用，与显著降低全因死亡率和心血管死亡率相关，而全天分散饮用并未带来同样获益，该研究结果强调强调了在咖啡摄入量与健康结果之间的关联中考虑饮用时间的重要性。

当“喝咖啡”遇见昼夜节律：被忽视的时间因素

咖啡是全球消费最广泛的饮品之一。大量前瞻性研究一致表明，适量饮用咖啡与2型糖尿病、心血管疾病及全因死亡风险降低相关，并因此被纳入2015~2020年美国膳食指南作为健康饮食模式的重要组成部分。然而，对于大量饮用咖啡（每日超过3~5杯）与死亡风险之间的关系，现有证据仍存在争议。鉴于咖啡在日常生活中的重要地位，既往研究已从多个维度探讨潜在风险因素，包括吸烟、不含咖啡因咖啡摄入、遗传决定的咖啡因代谢能力、咖啡中添加的甜味剂以及冲泡方式等，但迄今尚无一致证据表明这些因素能够稳定改变咖啡摄入量与健康结局之间的关联。

近年来，越来越多证据表明昼夜节律在调节人类进食行为与代谢稳态中发挥关键作用，且既往研究提示进食时间本身可能显著改变食物摄入与健康结局之间的关系。鉴于咖啡因对中枢神经系统具有显著刺激效应，晚间饮用咖啡可能干扰昼夜节律，从而影响咖啡摄入与健康风险之间的关联。然而，目前尚不清楚人群中是否存在稳定的咖啡饮用时间模式，以及这些模式是否与死亡风险相关。基于此，本研究利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据，通过聚类分析识别咖啡饮用时间模式，并在护士健康研究（NHS）、护士健康研究Ⅱ（NHS II）及健康专业人员随访研究（HPFS）的子研究队列，即男女生活方式研究（WLVS和MLVS）中加以验证，进一步系统评估咖啡饮用时间模式及摄入量与全因及特定病因死亡风险之间的联合关联。

饮用时间决定效应：咖啡与死亡风险的关键发现

根据咖啡饮用时间将受试者分为4种饮用模式：晨间型（凌晨4:00~11:59）、下午型（12:00~16:59）、晚上型（17:00~凌晨3:59）、全天型（分散在一天）。由于队列中受试者在下午和晚上饮用咖啡的人较少，本研究通过两步聚类分析在40 725例NHANES受试者中识别出两种稳定的咖啡饮用时间模式：晨间型与全天型。36%（14 643例）被归类为晨间型，16%（6489例）为全天型，其余48%（19 593例）为不饮咖啡者。晨间型受试者的咖啡摄入几乎完全集中于早晨（4:00~11:59），而全天型参与者则在早晨、下午及夜间均有摄入。该模式在多项敏感性分析中均保持稳定：无论仅使用第一天或第二天饮食回忆数据、仅基于含咖啡因或不含咖啡因咖啡构建模式，或在WLVS与MLVS两项外部队列（共1463人）中重复分析，均观察到高度一致的时间结构分布，其中WLVS女性中61%为晨间型、19%为全天型，MLVS男性中62%为晨间型、18%为全天型，显示该模式具有良好稳定性与可重复性。

在中位随访9.8年（IQR 9.1）的观察期间，共记录4295例死亡，其中1268例为心血管死亡，934例为癌症死亡。在充分调整社会人口学特征、慢病状况、生活方式因素、饮食质量及咖啡摄入量后，与不饮咖啡者相比，晨间型饮用者的全因死亡风险显著降低（HR=0.88，95%CI：0.81~0.96），且在进一步控制茶、含咖啡因苏打饮料、短睡眠及睡眠障碍后，该关联仍稳定存在（HR=0.84，95%CI：0.74~0.95）；而全天型饮用者的全因死亡风险始终未显示显著差异（HR=0.96，95% CI：0.83~1.12）。在特定病因分析中，晨间型与心血管死亡风险显著降低相关（HR=0.69，95%CI：0.55~0.87），但与癌症死亡无显著关联；全天型在心血管及癌症死亡方面均未观察到显著关联。上述结论在多项分层分析、竞争风险模型及内部与外部验证中均保持一致。

进一步的联合分析显示，咖啡摄入量与死亡风险之间的关系显著受饮用时间模式修饰（交互作用P=0.031）。在晨间型人群中，咖啡摄入量呈现明确剂量反应关系：与不饮咖啡者相比，每日>0~1杯者HR=0.85，>1~2杯HR=0.84，>2~3杯HR=0.72，>杯HR=0.79（线性趋势P< 0.001），显示中度及大量咖啡摄入均与更低全因死亡风险相关；而在全天型人群中，无论摄入量高低，咖啡与全因死亡风险之间均未显示显著关联，提示饮用时间可能决定咖啡剂量是否能够转化为长期健康收益（图1A）。对于心血管疾病特异性死亡率，观察到了类似的交互模式，但交互作用项不显著（图1B）。

图1.不同咖啡饮用时间模式下，咖啡摄入量与死亡风险之间的剂量-反应关系（A.全因死亡；B.心血管死亡）

从行为模式到生物机制：重新理解咖啡的健康作用

该研究提出两条主要生物学解释路径。第一，下午或夜间摄入咖啡可使夜间褪黑素分泌下降约30%，明显扰乱昼夜节律，而低褪黑素水平与氧化应激增加、血压升高以及心血管风险上升密切相关。第二，炎症因子具有内在昼夜节律特征，通常在清晨达到高峰，随后逐渐下降；当咖啡富含的多种抗炎活性物质集中于清晨摄入时，其抗炎与心血管保护效应可能被最大化，而分散至全天饮用则削弱这一生物学优势。

该研究为长期存在争议的高剂量咖啡摄入安全性问题提供了新的解释框架。既往研究对高摄入量结论不一，可能并非源于剂量本身，而源于饮用时间差异。当咖啡集中于清晨摄入时，即便每日超过3杯，仍与显著更低死亡风险相关；而当咖啡分散至全天饮用，其潜在保护效应几乎完全消失。这一发现为解释不同队列研究中关于重度咖啡饮用结论不一致提供了统一逻辑。

从公共卫生与临床营养角度看，该研究首次将饮食时间系统引入咖啡与健康关系的核心逻辑，提示未来膳食干预策略需从“摄入内容、摄入剂量、摄入时间”三维结构进行重构。对普通人群而言，这项研究提供了一条简单而具有现实意义的健康策略：将咖啡集中于清晨饮用，而非分散至全天，可能比减少一杯咖啡更有价值。

结语

该研究发现，喝咖啡的时间与全因死亡率风险和心血管疾病特异性死亡率风险相关，且与咖啡摄入量无关。具体而言，早上喝咖啡可能比当天晚些时候喝咖啡与降低死亡率的关联更强。该研究结果强调了在咖啡摄入量与健康结果之间的关联中考虑饮用时间的重要性。

参考文献：1.European Heart Journal (2025) 46, 749–759.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae871

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