编者按

线粒体糖尿病是由线粒体基因突变导致胰岛β细胞氧化磷酸化障碍而引起糖尿病，是一种罕见特殊类型糖尿病。该疾病表现为母系遗传、体型偏瘦、神经性耳聋、糖尿病相关抗体阴性等特征。由于线粒体基因的异质性，该疾病临床表现多种多样，常常会被误诊或漏诊。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享1例最初被误诊为“2型糖尿病”,并伴有神经性耳聋及心功能不全患者，通过基因检测，最终确诊为“线粒体糖尿病。

患者基本信息

患者男性，61岁，因“发现血糖升高伴控制不佳31年”入院。患者31年前无明显诱因出现多饮、多食、多尿伴体重下降，于当地医院查空腹血糖约18 mmol/L，诊断为2型糖尿病，其余相关检查结果不详，予饮食控制及磺脲类、二甲双胍等口服降糖药治疗，控制不佳（具体不详）。13年前开始精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早18 IU、晚14 IU治疗，3年前调整为精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早18 IU，精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R）晚14 IU，联合伏格列波糖治疗，监测空腹血糖6~8 mmol/L，餐后2小时血糖10~12 mmol/L。胰岛素治疗期间常有头晕、心慌、冷汗等“低血糖症状”（未监测血糖），每周约2次。入院1月前调整降糖方案为门冬胰岛素三餐前8 IU-7 IU-7 IU皮下注射，地特胰岛素睡前10 IU皮下注射。近1个月有上述“低血糖症状”发作2~3次（未监测血糖）。病程中患者无视物模糊、手足麻木及泡沫尿，无酮症酸中毒病史，有活动后胸闷气促（具体不详），为进一步诊疗收入我科。患者自患病以来精神好，胃纳可，睡眠好，大小便正常，体重无明显下降。

既往史

患者14年前出现双耳听力下降，未明确诊断，目前自配助听器。10年前发现血压升高，最高150/90 mmHg，目前予呋塞米、贝那普利及美托洛尔缓释片治疗，血压控制可。3年前诊断为“肥厚型心肌病”，心脏冠脉造影未见冠脉主千及各分支明显狭窄。

家族史

患者母亲、舅舅、哥哥及弟弟皆患糖尿病，母亲、哥哥及弟弟双耳听力下降。

体格检查

体温36.5℃，脉搏71次/分，呼吸18次/分，血压134/80 mmHg，BMI 20.1kg/m2。听力下降，佩戴助听器中。神志清楚，发育正常，全身皮肤黏膜未见异常，全身浅表淋巴结无肿大。颈软，甲状腺无肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。心率71次/分，律齐，心尖区可闻及收缩期杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未触及。无杵状指（趾），双下肢无水肿，足背动脉搏动正常。肌力、肌张力正常。

辅助检查结果

血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝功能、肾功能、电解质、血脂、DIC均未见明显异常，尿微量白蛋白/肌酐、甲状腺功能均正常。空腹：血糖8.3 mmol/L，胰岛素50.1 mU/L，C肽0.4 μg/L。餐后2h：血糖6.5 mmol/L，胰岛素53.1 mU/L，C肽0.44 μg/L。糖化血清白蛋白比值20%，HbA1c 7.7%。糖尿病自身抗体：GADA<5.0 IU/ml，IAA阴性，ICA阳性。心肌酶谱：CK 155 U/L，CK-MB 31 U/L，LDH 319 U/L，TnT 0.086 ng/ml，MYO 54.22 ng/ml，CK-MB mass 27.57 ng/ml，NT-pro BNP 1874 pg/ml。乳酸1.65 mmol/L。

心电图：①窦性心律；②异常Q波（I、aVL、V5、V6导联呈QR型，Q波>同一导联R波的1/4，V5、V6导联ST抬高2~3 mm）；③ST段改变（ST段V1、V2、V3导联压低0.5~0.75mm）；④I度房室传导阻滞；⑤左前分支传导阻滞。血管B超：双侧颈动脉内中膜增厚，强回声斑块、双侧椎动脉（显示段）、颈内静脉:未见明显异常。双下肢动脉硬化，内中膜多发小斑点。双下肢深静脉未见明显血栓。VPT：严重病变。ABI：正常。肌电图：多发性周围神经病电生理表现，以累及四肢感觉神经、轴索损害为主。眼底检查（-）。心脏超声：左室壁增厚（20 mm），左心室整体收缩活动减弱，以心尖段为甚；左房增大伴轻中度二尖瓣反流；心房水平细小左向右分流，卵圆孔未闭或小房缺可能；中度肺动脉高压（71 mmHg）；少量心包积液。功能诊断：左心收缩功能轻度减退（LVEF 43%），左心舒张功能重度减退。头颅增强MR：双侧额顶叶及侧脑室旁、脑干多发缺血腔隙灶，左侧小脑小软化灶；枕大池蛛网膜囊肿，脑萎缩。听力检查：双耳神经性听力下降，电测听气导通路：右耳66 dB，左耳68 dB，声导抗双耳B型。

基因检测：线粒体tRNA基因突变携带:MT_TRNL1:NC_012920:m.3243A>G，线粒体亮氨酸转运RNA基因第3243位点的腺嘌呤脱氧核苷酸突变为鸟嘌吟脱氧核苷酸，改变了tRNA Leu（UUR）双氢尿苷环。未进行亲属的线粒体基因检测。ACMG变异分类为1类（致病突变）。

临床诊断：1、线粒体病：①糖尿病（并发周围神经病变）；②心肌病（心功能Ⅱ级，心肌肥厚）；③神经性耳聋。2、高血压病（2级，很高危）。

治疗方案

（1）糖尿病：予门冬胰岛素三餐前9 IU-5 IU-7 IU及地特胰岛素睡前6 IU皮下注射控制血糖，监测血糖，避免低血糖。慎用二甲双胍等影响线粒体能量代谢的药物。

（2）糖尿病周围神经病变：予甲钴胺1片tid po营养神经。考虑患者存在线粒体病，暂不予他汀类药物治疗。

（3）高血压和心肌病：贝那普利及美托洛尔缓释片控制血压在（110~120）/（70~80）mmHg，同时抑制心肌重构。

（4）大剂量辅酶Q10（400 mg tid po）改善线粒体能量代谢。

（5）对症支持处理：佩戴助听器改善神经性耳聋，避免耳毒性药物及噪声。

病例诊疗思考与总结

线粒体糖尿病，也被称为母系遗传的糖尿病伴耳聋（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD），最早家系报道见于1992年，是线粒体基因突变导致胰岛β细胞功能缺陷所致，是最常见的单基因糖尿病，占中国成人糖尿病的0.6%，但诊断率极低。特征性临床表现为母系遗传伴耳聋。根据临床特征易被诊断为1型或2型糖尿病，其治疗方案有别于其他类型糖尿病之处在于应尽早开始胰岛素治疗，避免使用双胍类药物。该患者诊断为糖尿病30余年，先使用多种口服降糖药后改为胰岛素治疗，有特征性的母系遗传和耳聋特点，一直未被识别[1]。

线粒体基因组DNA长度16569 bp，呈双闭合环状，分编码区和控制区。由于精子内的线粒体在进入卵子时被破坏，因此线粒体病为母系遗传。已报道的线粒体糖尿病突变位点多达20余个，但85%以上为亮氨酸转运RNA基因[tRNA Leu（UUR）]3243位的A→G（A3243G）突变。m.3243A>G突变造成转运亮氨酸的tRNA LEU结构异常及功能缺陷，引起线粒体内呼吸链复合物1和4活性不足，最终引起包括胰岛β细胞在内的细胞ATP生产不足，细胞能量代谢障碍，引发胰岛素分泌不足而致糖尿病（>85%）及其他功能障碍[2,3]。

不同患者m.3243A>G突变的比例不同（1%~40%），遗传异质性高，临床差异较大，常需要基因诊断技术确诊。但总体来说，MIDD常具有以下临床特征：起病年龄较早，发病的中位年龄为37岁，起病多缓慢，类似2型糖尿病，另有20%患者为急性起病，或以酮症酸中毒起病；一般无肥胖及胰岛素抵抗。糖尿病自身抗体阴性。由于线粒体基因的异质性，使得MIDD临床表现多样性，不同家系或者同一家系内的不同成员可能具有不同的临床表现。当线粒体功能受损时，会影响多个组织器官，导致多系统疾病出现，如中枢神经系统病变、心肌病、骨骼肌肌力减退、视网膜色素变性、眼外肌麻痹、乳酸酸中毒等[3]。

治疗上由于m.3243A>G突变引起ATP生产不足，在胰岛β细胞上主要是引起胰岛素分泌减少，因此有研究指出起病初期常不需要胰岛素治疗，在口服降糖药中宜选用磺脲类等促胰岛素分泌剂，而目前一线的降糖药物二甲双胍因为有抑制葡萄糖氧化磷酸化及促进乳酸生成进而抑制线粒体呼吸链的作用，因此建议避免使用。后期随着胰岛功能逐渐衰退，最终需要胰岛素治疗。辅酶Q10被认为是线粒体呼吸链的电子载体，可能改善MIDD中与突变相关的功能障碍。有研究表明，150 mg辅酶Q10对预防听力损失和延缓糖尿病的进展可能具有长期益处，并且未见明显副作用[4,5]。

结合MIDD的发病机制和临床特征，对具有下列一种尤其是多种情况者应怀疑为线粒体基因突变糖尿病：①存在糖尿病家族遗传史，且符合母系遗传；②起病早伴病程中胰岛β细胞分泌功能明显进行性减退或伴体质指数低且胰岛自身抗体检测阴性的糖尿病患者；③伴神经性耳聋的糖尿病患者；④伴中枢神经系统表现、骨骼肌表现、心肌病、视网膜色素变性、眼外肌麻痹或乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者，MIDD为母系遗传性疾病，男性患者不影响后代健康。对于MIDD女性患者可通过遗传咨询采取合适的措施如植入前遗传学诊断技术，可助下一代健康[6]。

在糖尿病患者众多的基层医院，大家对单基因糖尿病的警惕和识别能力有待提高。随着继续教育的不断推进、糖尿病分型共识发布、基因检测费用的下降和可及性，各种单基因糖尿病的识别和诊断水平定会有很大提高。

MIDD是国内研究较多、临床上病例相对较多、临床特征明显（母系遗传，伴随神经性耳聋、运动耐力下降等）的单基因糖尿病。有相应临床特征者，均建议进行最常见的tRNA Leu（UUR）A3243G突变检测，必要时进行线粒体基因组全序列检测来明确诊断并予调整治疗。同时重视对线粒体肌病、心脏病、脑病等并发症的筛查及多学科综合管理。对线粒体糖尿病患者一级亲属进行筛查，需要时给予干预和筛查并提供遗传咨询。

考文献

[1] Tsang SH, Aycinena ARP, Sharma T. Mitochondrial Disorder: Maternally Inherited Diabetes and Deafness. Adv Exp Med Biol. 2018;1085:163-165. 

[2] Chanoine JP, Thompson DM, Lehman A. Diabetes Associated With Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD): From Pathogenic Variant to Phenotype. Diabetes. 2025 Feb 1;74(2):153-163. 

[3] Yang M, Xu L, Xu C, Cui Y, Jiang S, Dong J, Liao L. The Mutations and Clinical Variability in Maternally Inherited Diabetes and Deafness: An Analysis of 161 Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 25;12:728043. 

[4] Li HZ, Li RY, Li M. A review of maternally inherited diabetes and deafness. Front Biosci (Landmark Ed). 2014 Jan 1;19(5):777-82. 

[5] Naing A, Kenchaiah M, Krishnan B, Mir F, Charnley A, Egan C, Bano G. Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): diagnosis and management. J Diabetes Complications. 2014 Jul-Aug;28(4):542-6. 

[6] Kyriakidou A, Hadjivassiliou M, Papapostolou A, Picolos MK. Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD) - Atypical Clinical Diabetes Features Leading to the Diagnosis. JCEM Case Rep. 2023 May 23;1(3):luad047. 

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