研究背景：抑郁症负担、性别差异与血清钙在情绪障碍中的潜在机制
抑郁症不仅影响个体认知功能、行为表现与社会适应，更因其产生的致残风险和自杀可能性显著增加医疗系统与公共卫生负担。重要的是，流行病学数据显示女性抑郁患病率长期高于男性，这种差异不仅体现在数量上，更揭示了精神心理障碍背后潜藏的性别敏感神经生物学机制。女性在情绪调节过程中表现出更敏感的压力反应系统，而下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能在女性抑郁患者中倾向于过度活跃。这种性别二态性可能与雌激素、孕激素等性激素影响神经递质和受体表达紧密相关，使女性对外界压力源呈现更易感的情绪反应模式，进一步促成抑郁症风险升高。
在这一现象基础上，血清钙的研究受到关注。钙不仅是骨代谢关键元素，同时也是神经兴奋性调控、血清素合成参与者，更影响细胞内信号转导与内分泌激素合成。尽管研究发现抑郁患者与非抑郁者之间的血钙水平差异，但因研究设计、样本规模和人群特征差异而结论不一致。此外，血钙水平与高血压及糖尿病等慢性疾病高度相关，而这些代谢疾病与抑郁症存在明确双向影响，特别在女性中更为突出。这些证据使血钙成为可能的信号生物标志物：一方面反映代谢风险，另一方面参与神经调控，而两者均是抑郁风险的关键触发途径。
基于此，本研究利用英国生物银行（UK Biobank），共纳入341 923例基线时无抑郁症的受试者，在基线排除抑郁史后进行纵向追踪，采用Cox比例风险回归模型估算抑郁症的风险比，通过中介分析评估高血压和糖尿病的中介效应。
研究结果：高血钙显著降低女性抑郁风险，而男性无此关联
在中位随访13.21年的观察中，共记录到男性6818例（4.2%）、女性11 097例（6.2%）抑郁新发病例。结果显示，女性血钙水平与抑郁风险呈非线性负相关趋势，血清钙水平处于第二、第三和第四四分位数[2.31~≤2.37 mmol/L (Q2)、>2.37~≤2.43 mmol/L (Q3)、>2.43 mmol/L (Q4)]的受试者，其抑郁症风险低于第一四分位数[≤2.31 mmol/L (Q1)]的受试者[风险比（HR）：Q2为0.92，Q3为0.87，Q4为0.87]，并在全部调整后的模型中结果一致；而男性在任何血钙分层组中均未观察到统计学显著差异。这表明血钙对抑郁风险的影响具有明确性别差异，仅在女性中呈现保护效应，提示与女性内分泌背景或神经生理反应耦联机制有关，增强了血钙作为女性抑郁风险生物标志物的潜在临床价值。进一步以限制性立方样条检验血钙与女性抑郁风险的剂量反应关系，发现呈明显非线性趋势，在适中偏高范围内风险最低，而非越高越好。这揭示血钙水平可能存在情绪保护的最佳生理区间，同时对临床补钙及内分泌调节策略具有提示意义。
为探索女性保护效应的生理基础，研究通过中介分析发现，女性中，较高的血清钙水平与抑郁症风险降低直接相关；而高血压和糖尿病的发病会减弱这种关联。高血压和糖尿病在血钙降低女性抑郁风险的关联中分别具有5.49%和1.34%的中介效应，而在男性中未发现相同结果。这表明，虽然高血压和糖尿病在血清钙与后续抑郁症风险的关联中起作用，但其他未测量或未调查的因素也可能导致这种性别特异性关联。
研究讨论：为何保护效应只在女性出现？
虽然本研究未直接测量神经内分泌指标，但结合现有证据可做合理机制推测：钙在HPA轴调控中发挥重要作用，而该系统在女性抑郁中更容易出现应激激活与反馈调节异常，此时血钙稳定与否可能直接关联负性情绪调控能力。其次，钙是血清素合成酶的重要激活因子，而血清素系统正是抑郁发生机制核心，其性别差异在遗传表达、受体敏感性上均有体现，这意味着女性的大脑神经递质系统对血钙信号的响应更为敏感。此外，女性钙代谢更易受雌激素和孕激素影响，内分泌周期性波动可放大钙与情绪系统耦合关系，使相同血钙变化在女性中更易形成显性心理影响。所以，血钙在女性抑郁风险调控中具有生物学独特机制，有望作为预测和管理女性情绪障碍风险的低成本指标。
结语
该研究发现较高的血清钙水平与女性未来抑郁症发生风险显著降低相关，而这一关联在男性中并不显现。该结果不仅增加了我们对血清钙与抑郁症之间潜在病理生理联系的理解，也突出了性别差异在这一过程中的关键意义。研究发现对临床实践与公共卫生均具有潜在价值，既可为抑郁症的性别化风险分层提供依据，也提示血清钙水平可能成为识别女性抑郁症风险的重要生物标志物，为抑郁症的预防与治疗探索新的靶点与方向。
参考文献：1.J Affect Disord. 2026 Feb 1;394(Pt B):120596. doi: 10.1016/j.jad.2025.120596. Epub 2025 Nov 2
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