漫长岁月里，糖尿病治疗发生了翻天覆地的变革。从最初的胰岛素治疗，到如今多种创新药物和先进治疗理念的涌现，让我们对糖尿病的管理充满信心。
全球最负盛名的糖尿病领域会议——美国糖尿病协会（ADA）年会于近日闭幕，在此次盛会上，上海市第一人民医院彭永德教授公布了其团队的最新研究。该研究聚焦钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）联合二甲双胍这一口服二联方案在2型糖尿病（T2DM）治疗中的疗效和安全性。为了更好地了解这一最新研究背后的故事，本刊对彭永德教授进行了专访，与读者共享。

一、全方位管理模式启程，

综合获益理念全面更新

在糖尿病领域的发展历程中，其治疗理念发生了巨大变化。如今，已经实现了从单一血糖控制转变为多因素的综合管理，包括降糖、调脂、减重以及心肾保护，从而实现全面获益，改善患者远期预后[1]。
彭永德教授表示：“这一转变体现了对糖尿病管理理念的全面更新，其中也强调了行为管理在糖尿病治疗中的重要性。我们不再满足于单一的血糖控制，而是追求全方位的代谢指标控制。同时，我们还期望降糖药物能够实现心血管和肾脏的保护，这得益于SGLT-2i、GLP-1RA等新型药物的出现，使得我们能够追求更加全面和有效的治疗目标。因此，我们提出了糖尿病管理的新理念：一是追求多效性，即在控制血糖的同时，关注其他代谢指标的控制；二是实现靶器官的保护，即通过新型药物的使用，保护心血管和肾脏等靶器官。”
而新型治疗药物的出现，为糖尿病管理新理念的实践带来了有力武器。例如，SGLT-2i在降糖、调整多重代谢指标、心脏和肾脏保护方面均显示出明确获益的机制。

二、直击热点，从新研究窥探新理念

在此次ADA年会上，彭永德教授公布了一项系统综述和荟萃分析[2]，旨在比较SGLT-2i与其他降糖药物联合二甲双胍的口服二联方案在T2DM患者中的有效性和安全性。该荟萃分析共纳入7项在52周时报告了HbA1c、低血糖、心肌梗死和泌尿道感染数据的随机对照研究（RCT），在含有二甲双胍的二联方案中，另1种口服降糖药物包括SGLT-2i、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和磺脲类药物。该结果显示，SGLT-2i联合二甲双胍组的HbA1c较基线的变化与其他降糖药物联合二甲双胍组相当（平均差异[MD]0.01，95%CI：-0.16~0.18）（图1）。

图1. 52周时HbA1c的变化

在安全性方面，在52周时，与其他降糖药物联合二甲双胍相比，接受SGLT-2i联合二甲双胍双药治疗的患者低血糖风险显著降低73%（RR 0.27，95%CI：0.09~0.84）（图2）、心肌梗死风险降低42%（RR 0.58, 95% CI 0.16-2.07）（图3）、泌尿道感染风险相当。

图2. 52周时低血糖风险

图3. 在安全性方面，52周时心肌梗死风险

该研究结果表明，与其他降糖药物联合二甲双胍相比，SGLT-2i联合二甲双胍可提供相似的降糖效果，且低血糖风险更低，是临床T2DM患者起始治疗的优先选择。此外，在安全性方面，SGLT-2i联合二甲双胍治疗的患者心肌梗死风险减少42%，且未显著增加泌尿道感染风险。总之，该研究基于患者的治疗目标和风险评估，进一步肯定了SGLT-2i联合二甲双胍为国际指南推荐的二联治疗方案。
彭永德教授强调：“过去，很多人会担心SGLT-2i可能增加尿路感染风险，但多项研究表明，在正确使用下，SGLT-2i并不增加尿路感染的发生。泌尿系统的感染往往与个人卫生习惯有关，通过改善生活习惯和卫生状况，可以有效预防这类感染。总体而言，SGLT-2i的心肾保护作用已得到证实，在临床允许的情况下建议充分使用SGLT-2i，以实现对糖尿病患者心脏和肾脏等靶器官的充分保护。”

三、“Treat to Success”

任重道远，FDC方案强势助力

在T2DM的治疗中，二甲双胍作为经典降糖药物，其疗效和安全性已得到了广泛认可。然而，单一药物治疗往往难以达到理想的血糖控制效果，因此，T2DM采用多药联合治疗是必然趋势。2024 ADA指南建议[3]，对于合并心肾风险较高的T2DM患者推荐起始联合治疗，例如SGLT-2i联合二甲双胍。此次公布的最新荟萃分析进一步验证了指南的推荐，为SGLT-2i联合二甲双胍治疗提供了更充分、有力的证据。
虽然联合治疗、早期达标的理念已经得到了广泛关注，但在具体临床实践中，联合用药仍有诸多难点。数据显示，中国大陆成人糖尿病患病率为12.8%，半数接受糖尿病药物治疗的患者未达到HbA1c<7.0%的控制目标，增加患者糖尿病并发症和死亡风险[4,5]。因此，推进早期联合治疗方案，落实“Treat to Success”理念，仍然任重道远。
彭永德教授指出：“对于T2DM患者采用联合治疗是明智之举。联合治疗的核心在于通过药物的机制互补来实现疗效增加、副作用减少，即所谓的‘增效减负’。在众多的口服降糖药联合方案中，SGLT-2i与二甲双胍联合，能够覆盖多种糖尿病发病机制，可实现心血管和肾脏的更多获益。需要强调的是，相较自由联合方案，固定复方制剂（FDC）能够简化治疗方案。因此，对于需要SGLT-2i和二甲双胍治疗的T2DM患者，临床实践中应尽可能地选择两者的FDC。”
在临床应用中，SGLT-2i+二甲双胍FDC的疗效和安全性已经得到了循证证实。生物等效性研究证明了FDC与相应剂量单方制剂自由联合使用具有生物等效性[6]。另外，相比片剂，缓释制剂可以使药物在胃肠道中的浓度相对稳定，减少对胃肠道黏膜的刺激，从而减少恶心、呕吐等不良反应[7]。
“FDC便于患者使用，提高了用药依从性，同时也使不良反应可控。因此，通过合理的用药策略和方案，我们可以充分发挥药物联合的优势，为患者提供更好的治疗效果和提高生活质量。”彭永德教授说道。FDC作为一种创新的治疗方案，将在糖尿病管理中发挥越来越重要的作用。
当然，治疗方案的制定需要根据患者的具体情况进行个体化调整。彭永德教授还提出了“一针一片”治疗方案，即糖尿病患者可以每天只服用一片药物或/和注射一次，从而提高患者依从性，实现糖尿病的全流程管理、全方位达标和获益。
对于存在心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）风险或代谢综合征（如超重）的T2DM患者，可以在口服FDC的基础上加用GLP-1RA，以实现更全面的治疗目标。

对于病程较长、胰岛功能较差、血糖较高的患者，可以考虑FDC+基础胰岛素，以更好地控制血糖。

四、小结

糖尿病的管理正在从单一的血糖控制转向全方位的代谢紊乱控制，并追求多效性和靶器官保护。新型降糖药物如SGLT-2i等是实现这一新理念的“利剑”。SGLT-2i与二甲双胍的联合使用在控制血糖、保护心肾功能及改善心衰等方面效果显著，且不良事件风险较低，为T2DM患者的治疗提供了新选择。此次大会公布的数据为其联合使用再添力证。同时，联合用药已成为糖尿病治疗的重要策略，基于其复杂性，FDC方案将逐渐成为糖尿病治疗与管理的新趋势。

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参考文献：

[1]于鹏, 李小英. 中华糖尿病杂志，2022.14(5):416-422.[2]Ma Y, et al. Efficacy and Safety of SGLT2i Versus Other Oral Antidiabetic Drugs as Dual Therapy Add-On to Metformin in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.937-P. Presented at ADA 2024.[3]ADA. Diabetes Care. 2024;47(Suppl. 1):S1–S321.[4]Li Y, et al. BMJ. 2020, 28(369): m997.[5]Laiteerapong N, et al. Diabetes Care. 2019, 42(3): 416-426.[6]Khomitskaya Y, et al. Clin Ther, 2018,40 (4): 550-561. e3.[7]Kaur G, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2019, 370(3): 529-543.
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