编者按
糖尿病是目前最主要的慢性非传染性疾病之一，患病率达10.5%，其中约90%为2型糖尿病（T2DM）。T2DM从发病机制到临床表现均呈现出高度异质性，导致临床管理复杂化。目前国际糖尿病组织的分型体系均未对T2DM进一步区分亚型，因此探索其亚型对引领精准治疗具有重要意义。在近期召开的第二十届湘雅国际糖尿病免疫学论坛上，中南大学湘雅二医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授聚焦T2DM精准分型领域，通过对比国内外分型差异，解析国内T2DM三大分型体系，并探讨与临床结局关联，层层递进剖析关键问题，为糖尿病的精准化管理提供了新思路与实践方向。以下为核心观点与创新进展的详细报道。
国际分型与我国异同
2018年，瑞典ANDIS研究基于起病年龄、体重指数（BMI）、HbA1c、稳态模型2评估的β细胞功能指数（HOMA2-B）、稳态模型2评估的胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）及谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）等六项指标，通过无监督聚类将成人糖尿病分为5类，其中T2DM亚型包括：严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）和轻度年龄相关型（MARD）。
由中南大学湘雅二医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）牵头的中国ADCC队列研究在2014~2017年对全国19 054名新诊成人糖尿病患者进行了研究分析，验证了ANDIS分型的稳定性，但发现了显著的人群差异：
（1）亚型分布差异：中国患者SIDD组比例更高（瑞典均数未落入中国95%CI，P<0.05），MARD组比例更低；
（2）代谢特征差异：中国患者起病年龄更轻（平均早5.2岁）、BMI更低（-1.8 kg/m2）、HbA1c更高（+0.6%）、HOMA2-B（-12%）和HOMA2-IR（-18%）更低；
（3）治疗差异：中国患者胰岛素使用率更高（+23%），二甲双胍使用率更低（-34%），糖尿病家族史比例低于瑞典人群。
因此，为了更好地探究我国T2DM人群的亚型特征，基于ADCC队列，通过数据驱动的方法，研究团队从17项指标中筛选出BMI、HbA1c、HOMA2-B和总胆固醇（TC）四项核心代谢指标，将中国T2DM患者分为三种亚型：温和进展型（MP2D）、肥胖相关型（OR2D）和胰岛素缺乏型（ID2D）（表1）。与ANDIS分型对比：中国ID2D与SIDD大部分重叠（70.03%），但OR2D与SIRD代谢特征差异显著（TC和BMI分布偏离瑞典95%CI）。
表1. 中国T2DM患者三种亚型划分
随后，通过敏感性分析、外部队列验证及全病程队列验证等多项验证，均得到与上述相似的结果，证明了该分类模型的稳定性与可重复性。
亚型与临床结局的关联
为了进一步探索T2DM分型对于糖尿病精准管理的指导意义，研究团队进一步分析了不同亚型的糖尿病并发症、合并症和死亡结局的差异。通过广义线性混合模型（GLMM）和Cox风险模型分析发现：
（1）并发症差异：
ID2D：神经病变（HR=1.8）和视网膜病变（HR=2.1）风险最高；
OR2D：肾病（HR=1.6）、冠心病（HR=1.9）、脑卒中（HR=2.3）及代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，HR=2.5）风险突出；
（2）死亡风险：OR2D未校正死亡风险升高（HR=1.4，P=0.06），校正后差异不显著；
（3）中国分型优势：较ANDIS分型更精准识别神经病变（AUC+0.12）和脑卒中（AUC+0.09）高风险人群。
临床应用与展望
在该项研究的基础上，研究团队已经开发了在线T2DM亚型分类器（http://subtyping4t2dm.com），以期在未来的研究工作中，深化亚型代谢机制研究，探索靶向干预策略；在未来的临床实践中，探索根据不同亚型选择不同治疗药物的有效性。
致谢：本研究由全国46家中心共同完成：
在本届湘雅论坛上，国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）重磅推出六大糖尿病临床研究项目，标志着我国糖尿病研究进入多维度协同攻关新阶段。该系列研究将联合国内顶尖科研力量，构建覆盖糖尿病全病程、全类型的科研网络体系。
本次启动的研究计划包括：
“中国1型糖尿病环境因素研究（T1DEPC）”探索环境与疾病关联
“中国1型糖尿病甜胞对研究（STAND）”聚焦中国人群基因特点
“中国1型糖尿病综合管理计划（GLITTER）”建立全病程管理体系
“中国1型糖尿病早期筛查计划（CARED）”强化预防医学实践应用
“DPCC全面推广计划（DPCC）”推动糖尿病基层防治规范化
“中国未定型糖尿病研究（ICDC）”破解未定型类型糖尿病难题
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授表示，此次六大项目的协同推进，将推动实现从早期筛查、精准分型到全程管理的闭环研究体系。通过整合全国30余家核心单位及200余个研究站点，预计将建立覆盖10万例糖尿病患者的前瞻性队列，为制定符合中国人群特征的糖尿病防治策略提供高级别循证依据。
据悉，该系列研究已吸引国内60余位糖尿病领域权威专家参与，未来将通过多中心协作模式，在疾病机制探索、诊疗技术创新和转化医学研究等方面实现突破，助力“健康中国2030”慢性病防治目标实现。
专家简介
周智广 教授
中南大学湘雅二医院 代谢内分泌科 教授、一级主任医师、博导,“湘雅名医”
国家杰出医师
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
糖尿病免疫学教育部重点实验室主任
糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会名誉会长
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会主任委员
湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委
《中国医师杂志》主编，《 Front Immunol 》 副主编
主持国家科技支撑计划、重点研发计划、国自国合重点等项目50余项
培养毕业研究生186名（博士94名）
获国家科技进步奖3项（排名第1、4、7 ），发表SCI论文380余篇
获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等
享受国务院政府特殊津贴（1993年始）
供稿：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 谢雨婷，郭瑞
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糖尿病是目前最主要的慢性非传染性疾病之一，患病率达10.5%，其中约90%为2型糖尿病（T2DM）。T2DM从发病机制到临床表现均呈现出高度异质性，导致临床管理复杂化。目前国际糖尿病组织的分型体系均未对T2DM进一步区分亚型，因此探索其亚型对引领精准治疗具有重要意义。在近期召开的第二十届湘雅国际糖尿病免疫学论坛上，中南大学湘雅二医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授聚焦T2DM精准分型领域，通过对比国内外分型差异，解析国内T2DM三大分型体系，并探讨与临床结局关联，层层递进剖析关键问题，为糖尿病的精准化管理提供了新思路与实践方向。以下为核心观点与创新进展的详细报道。
国际分型与我国异同
2018年，瑞典ANDIS研究基于起病年龄、体重指数（BMI）、HbA1c、稳态模型2评估的β细胞功能指数（HOMA2-B）、稳态模型2评估的胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）及谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）等六项指标，通过无监督聚类将成人糖尿病分为5类，其中T2DM亚型包括：严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）和轻度年龄相关型（MARD）。
由中南大学湘雅二医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）牵头的中国ADCC队列研究在2014~2017年对全国19 054名新诊成人糖尿病患者进行了研究分析，验证了ANDIS分型的稳定性，但发现了显著的人群差异：
（1）亚型分布差异：中国患者SIDD组比例更高（瑞典均数未落入中国95%CI，P<0.05），MARD组比例更低；
（2）代谢特征差异：中国患者起病年龄更轻（平均早5.2岁）、BMI更低（-1.8 kg/m2）、HbA1c更高（+0.6%）、HOMA2-B（-12%）和HOMA2-IR（-18%）更低；
（3）治疗差异：中国患者胰岛素使用率更高（+23%），二甲双胍使用率更低（-34%），糖尿病家族史比例低于瑞典人群。
因此，为了更好地探究我国T2DM人群的亚型特征，基于ADCC队列，通过数据驱动的方法，研究团队从17项指标中筛选出BMI、HbA1c、HOMA2-B和总胆固醇（TC）四项核心代谢指标，将中国T2DM患者分为三种亚型：温和进展型（MP2D）、肥胖相关型（OR2D）和胰岛素缺乏型（ID2D）（表1）。与ANDIS分型对比：中国ID2D与SIDD大部分重叠（70.03%），但OR2D与SIRD代谢特征差异显著（TC和BMI分布偏离瑞典95%CI）。
表1. 中国T2DM患者三种亚型划分
随后，通过敏感性分析、外部队列验证及全病程队列验证等多项验证，均得到与上述相似的结果，证明了该分类模型的稳定性与可重复性。
亚型与临床结局的关联
为了进一步探索T2DM分型对于糖尿病精准管理的指导意义，研究团队进一步分析了不同亚型的糖尿病并发症、合并症和死亡结局的差异。通过广义线性混合模型（GLMM）和Cox风险模型分析发现：
（1）并发症差异：
ID2D：神经病变（HR=1.8）和视网膜病变（HR=2.1）风险最高；
OR2D：肾病（HR=1.6）、冠心病（HR=1.9）、脑卒中（HR=2.3）及代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，HR=2.5）风险突出；
（2）死亡风险：OR2D未校正死亡风险升高（HR=1.4，P=0.06），校正后差异不显著；
（3）中国分型优势：较ANDIS分型更精准识别神经病变（AUC+0.12）和脑卒中（AUC+0.09）高风险人群。
临床应用与展望
在该项研究的基础上，研究团队已经开发了在线T2DM亚型分类器（http://subtyping4t2dm.com），以期在未来的研究工作中，深化亚型代谢机制研究，探索靶向干预策略；在未来的临床实践中，探索根据不同亚型选择不同治疗药物的有效性。
致谢：本研究由全国46家中心共同完成：
在本届湘雅论坛上，国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）重磅推出六大糖尿病临床研究项目，标志着我国糖尿病研究进入多维度协同攻关新阶段。该系列研究将联合国内顶尖科研力量，构建覆盖糖尿病全病程、全类型的科研网络体系。
本次启动的研究计划包括：
“中国1型糖尿病环境因素研究（T1DEPC）”探索环境与疾病关联
“中国1型糖尿病甜胞对研究（STAND）”聚焦中国人群基因特点
“中国1型糖尿病综合管理计划（GLITTER）”建立全病程管理体系
“中国1型糖尿病早期筛查计划（CARED）”强化预防医学实践应用
“DPCC全面推广计划（DPCC）”推动糖尿病基层防治规范化
“中国未定型糖尿病研究（ICDC）”破解未定型类型糖尿病难题
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任周智广教授表示，此次六大项目的协同推进，将推动实现从早期筛查、精准分型到全程管理的闭环研究体系。通过整合全国30余家核心单位及200余个研究站点，预计将建立覆盖10万例糖尿病患者的前瞻性队列，为制定符合中国人群特征的糖尿病防治策略提供高级别循证依据。
据悉，该系列研究已吸引国内60余位糖尿病领域权威专家参与，未来将通过多中心协作模式，在疾病机制探索、诊疗技术创新和转化医学研究等方面实现突破，助力“健康中国2030”慢性病防治目标实现。
专家简介
周智广 教授
中南大学湘雅二医院 代谢内分泌科 教授、一级主任医师、博导,“湘雅名医”
国家杰出医师
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
糖尿病免疫学教育部重点实验室主任
糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会名誉会长
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会主任委员
湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委
《中国医师杂志》主编，《 Front Immunol 》 副主编
主持国家科技支撑计划、重点研发计划、国自国合重点等项目50余项
培养毕业研究生186名（博士94名）
获国家科技进步奖3项（排名第1、4、7 ），发表SCI论文380余篇
获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等
享受国务院政府特殊津贴（1993年始）
供稿：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 谢雨婷，郭瑞
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