编者按：近期举办的2024北大糖尿病论坛（PUDF2024）已圆满落幕。大会围绕“心-肾-代谢综合征”（CKM）这一新概念，以全新的视角为参会者带来了具有前沿性和前瞻性的理论及见解。北京大学人民医院蔡晓凌教授就“减重与心脏-肾脏-代谢综合征结局的改善——是否存在因果关系”这一话题展开了精彩的学术汇报。现梳理其精粹，欢迎大家品读！
一、肥胖是世界性的公共卫生问题
流行病学研究数据显示，自1975年以来，全球肥胖人数几乎翻了3倍左右[1]。2024年世界肥胖地图指出，根据2000~2016年全球肥胖发展趋势来看，未来成人及儿童超重/肥胖患病率将会进一步升高[2]。2024年全球疾病负担研究指出，约2/3非传染性疾病造成的死亡和40%非传染性疾病造成的伤残调整生命年由以下四种疾病造成：肿瘤、冠心病、卒中和糖尿病。这些疾病都与超重/肥胖有关，并因超重/肥胖而加速进展[3]。肥胖已经成为世界性的公共卫生问题。
2023年美国心脏协会（AHA）科学年会首日的Late Breaking Science正式公布了SELECT研究的重要结果，完整的试验结果同步发表于《新英格兰医学杂志》。SELECT研究结果显示，经过平均39.8个月的随访，相较于安慰剂治疗，每周一次2.4mg司美格鲁肽皮下注射可以使肥胖/超重合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）风险下降20%（HR=0.80，95%CI：0.72~0.90），且在心衰、全因死亡等次要终点上观察到了一致的治疗获益[4]。
SELECT研究是全球首个证实减重药物具有心血管获益的心血管结局研究，首次证实了通过药物进行体重管理，可以降低超重/肥胖不合并糖尿病患者的心血管事件风险，打破了肥胖合并心血管疾病共管的临床困境，为临床医师及患者提供了一个全新有效的选择。目前，除了糖尿病患者，超重/肥胖和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者比例不断上升，SELECT研究为日益扩大的超重/肥胖合并ASCVD患者群体提供了药物治疗新选择。
三、SELECT研究引发的思考：减重与心血管结局改善之间是否存在因果关系
既往研究显示，对于超重/肥胖患者，体重显著降低≥10%才会获得心血管获益，而在SELECT研究中，司美格鲁肽治疗组患者体重平均降低9.4%，但仍然观察到显著的心血管获益。在SELECT研究早期，与对照组相比，司美格鲁肽治疗组已经显示出心血管获益趋势，并且在SELECT研究后期，当司美格鲁肽治疗组减重水平到达平台期后，心血管获益仍在持续，这提示司美格鲁肽心的血管获益可能来自于其他和心血管结局相关的因素的改善（包括直接的抗动脉粥样硬化作用、多重心血管代谢因素的改善、慢性炎症状态的改善等），而非单纯的体重降低。
四、减重药物与心血管结局
为了探究减重药物所介导的减重作用是否与心血管结局的改善相关，蔡晓凌教授团队运用标化荟萃分析的方法，检验了现有减重药物所介导的减重效应对不同心血管终点的影响。针对全部减重药物的标化荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，使用减重药物后患者体重每下降5kg，主要复合心血管事件风险下降38%、心梗风险下降25%、卒中风险下降40%、心衰风险下降29%。针对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的标化荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，使用GLP-1RA后体重每下降5kg，主要复合心血管事件风险下降35%、心梗风险下降29%、卒中风险下降50%、心衰风险下降30%。
标化荟萃分析结果提示减重药物介导的体重下降与心血管结局改善相关，但这并不否认某些减重药物可能存在独立于减重的心血管保护作用。需要注意的是，标化荟萃分析中观察到的心血管获益主要来自GLP-1RA，非GLP-1RA类药物的心血管作用仍需进一步探讨。另外，大部分报道心血管事件的减重药物临床试验是在肥胖合并糖尿病人群中开展的，未来应将心血管结局研究扩展到更广泛的未合并糖尿病的肥胖人群中，以确定减重药物对这些人群心血管结局的影响。
五、减重药物与肾脏结局
既往临床探究提示，以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1RA药物具有潜在的肾脏保护作用。与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗组患者的复合肾脏结局发生率降低（包括新发持续性尿白蛋白严重升高、血清肌酐持续加倍、eGFR≤45ml/min/1.73m2、透析或死于肾脏疾病）（HR=0.78,95%CI：0.67~0.92）[5]。对STEP1-3试验的分析提示司美格鲁肽可以显著降低伴或不伴有2型糖尿病的超重或肥胖人群的尿微量白蛋白比肌酐水平（UACR）[6]。一项对比替尔泊肽与甘精胰岛素的临床试验的事后分析显示，相较于甘精胰岛素治疗，替尔泊肽可以延缓肾小球滤过率的下降速度并降低UACR水平[7]。然而减重本身与肾脏结局改善之间的因果关系还有待进一步探究。
六、减重药物与代谢综合征
代谢综合征是一种以胰岛素抵抗为核心的代谢紊乱症候群，包含一系列心血管和代谢危险因素：腹部肥胖、高血糖、血脂异常和高血压，这些因素与2型型糖尿病和心血管疾病发病风险密切相关。研究显示GLP-1RA治疗能够有效改善代谢综合征患者的HbA1c、体重指数（BMI）及腰围指标[8]。但减重本身与代谢综合征相关指标及相关疾病发病风险的关系仍有待进一步研究。
参考文献
[1] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1377-1396.
[2] World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2023.
[3] https://www.healthdata.org/research-analysis/gbd.
[4] Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM; SELECT Trial Investigators. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
[5] Mann JFE, ?rsted DD, Brown-Frandsen K; LEADER Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.
[6] Heerspink HJL, Apperloo E, Davies M, et al. Diabetes Care. 2023 Apr 1;46(4):801-810.
[7] Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Nov;10(11):774-785.
[8] Chatterjee S, Ghosal S, Chatterjee S. World J Diabetes. 2016 Oct 15;7(18):441-448.
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一、肥胖是世界性的公共卫生问题
流行病学研究数据显示，自1975年以来，全球肥胖人数几乎翻了3倍左右[1]。2024年世界肥胖地图指出，根据2000~2016年全球肥胖发展趋势来看，未来成人及儿童超重/肥胖患病率将会进一步升高[2]。2024年全球疾病负担研究指出，约2/3非传染性疾病造成的死亡和40%非传染性疾病造成的伤残调整生命年由以下四种疾病造成：肿瘤、冠心病、卒中和糖尿病。这些疾病都与超重/肥胖有关，并因超重/肥胖而加速进展[3]。肥胖已经成为世界性的公共卫生问题。
图1. 全球超重/肥胖患病人数随时间变化趋势
二、SELECT研究横空出世，开启减重药物在心血管领域的新格局
2023年美国心脏协会（AHA）科学年会首日的Late Breaking Science正式公布了SELECT研究的重要结果，完整的试验结果同步发表于《新英格兰医学杂志》。SELECT研究结果显示，经过平均39.8个月的随访，相较于安慰剂治疗，每周一次2.4mg司美格鲁肽皮下注射可以使肥胖/超重合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）风险下降20%（HR=0.80，95%CI：0.72~0.90），且在心衰、全因死亡等次要终点上观察到了一致的治疗获益[4]。
图2. SELECT研究的心血管结局终点报道[4]
SELECT研究是全球首个证实减重药物具有心血管获益的心血管结局研究，首次证实了通过药物进行体重管理，可以降低超重/肥胖不合并糖尿病患者的心血管事件风险，打破了肥胖合并心血管疾病共管的临床困境，为临床医师及患者提供了一个全新有效的选择。目前，除了糖尿病患者，超重/肥胖和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者比例不断上升，SELECT研究为日益扩大的超重/肥胖合并ASCVD患者群体提供了药物治疗新选择。
三、SELECT研究引发的思考：减重与心血管结局改善之间是否存在因果关系
既往研究显示，对于超重/肥胖患者，体重显著降低≥10%才会获得心血管获益，而在SELECT研究中，司美格鲁肽治疗组患者体重平均降低9.4%，但仍然观察到显著的心血管获益。在SELECT研究早期，与对照组相比，司美格鲁肽治疗组已经显示出心血管获益趋势，并且在SELECT研究后期，当司美格鲁肽治疗组减重水平到达平台期后，心血管获益仍在持续，这提示司美格鲁肽心的血管获益可能来自于其他和心血管结局相关的因素的改善（包括直接的抗动脉粥样硬化作用、多重心血管代谢因素的改善、慢性炎症状态的改善等），而非单纯的体重降低。
图3. SELECT研究中安慰剂与治疗组受试者体重较基线变化百分比随时间的变化
四、减重药物与心血管结局
为了探究减重药物所介导的减重作用是否与心血管结局的改善相关，蔡晓凌教授团队运用标化荟萃分析的方法，检验了现有减重药物所介导的减重效应对不同心血管终点的影响。针对全部减重药物的标化荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，使用减重药物后患者体重每下降5kg，主要复合心血管事件风险下降38%、心梗风险下降25%、卒中风险下降40%、心衰风险下降29%。针对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的标化荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，使用GLP-1RA后体重每下降5kg，主要复合心血管事件风险下降35%、心梗风险下降29%、卒中风险下降50%、心衰风险下降30%。
标化荟萃分析结果提示减重药物介导的体重下降与心血管结局改善相关，但这并不否认某些减重药物可能存在独立于减重的心血管保护作用。需要注意的是，标化荟萃分析中观察到的心血管获益主要来自GLP-1RA，非GLP-1RA类药物的心血管作用仍需进一步探讨。另外，大部分报道心血管事件的减重药物临床试验是在肥胖合并糖尿病人群中开展的，未来应将心血管结局研究扩展到更广泛的未合并糖尿病的肥胖人群中，以确定减重药物对这些人群心血管结局的影响。
五、减重药物与肾脏结局
既往临床探究提示，以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1RA药物具有潜在的肾脏保护作用。与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗组患者的复合肾脏结局发生率降低（包括新发持续性尿白蛋白严重升高、血清肌酐持续加倍、eGFR≤45ml/min/1.73m2、透析或死于肾脏疾病）（HR=0.78,95%CI：0.67~0.92）[5]。对STEP1-3试验的分析提示司美格鲁肽可以显著降低伴或不伴有2型糖尿病的超重或肥胖人群的尿微量白蛋白比肌酐水平（UACR）[6]。一项对比替尔泊肽与甘精胰岛素的临床试验的事后分析显示，相较于甘精胰岛素治疗，替尔泊肽可以延缓肾小球滤过率的下降速度并降低UACR水平[7]。然而减重本身与肾脏结局改善之间的因果关系还有待进一步探究。
六、减重药物与代谢综合征
代谢综合征是一种以胰岛素抵抗为核心的代谢紊乱症候群，包含一系列心血管和代谢危险因素：腹部肥胖、高血糖、血脂异常和高血压，这些因素与2型型糖尿病和心血管疾病发病风险密切相关。研究显示GLP-1RA治疗能够有效改善代谢综合征患者的HbA1c、体重指数（BMI）及腰围指标[8]。但减重本身与代谢综合征相关指标及相关疾病发病风险的关系仍有待进一步研究。
参考文献
[1] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1377-1396.
[2] World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2023.
[3] https://www.healthdata.org/research-analysis/gbd.
[4] Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM; SELECT Trial Investigators. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
[5] Mann JFE, ?rsted DD, Brown-Frandsen K; LEADER Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.
[6] Heerspink HJL, Apperloo E, Davies M, et al. Diabetes Care. 2023 Apr 1;46(4):801-810.
[7] Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Nov;10(11):774-785.
[8] Chatterjee S, Ghosal S, Chatterjee S. World J Diabetes. 2016 Oct 15;7(18):441-448.
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