编者按：近年来，胰高糖素样肽1受体（GLP-1）类药物因降糖减重、心肾获益等证据不断被夯实，成为炙手可热的跨界明星。但问题来了——肥胖已然成为一种全球流行病，面对GLP-1类药物相对较高的价格，并非所有人都能承受其作为减重药物的经济负担，究竟哪些人群应优先考虑使用呢？对此，第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上进行了一场精彩绝伦的辩论。

观点一：已经从药物治疗中获益的人优先使用

德克萨斯大学麦戈文医学院Deborah Horn博士认为，是否优先选用GLP-1RA，取决于患者的治疗反应。首先，他展示出了梅奥诊所员工健康保险报销中的减重药物上限条款。这些条款中，“一旦体重指数（BMI）低于30 kg/m2，GLP-1类药物就不再作为减重药享受报销”格外扎眼。很明显，保险公司无法面对漫长减重道路上的高昂药物成本。

那么，如何定义成功的治疗反应呢？这可能涉及体重、BMI、体脂百分比、心血管风险降低，糖尿病缓解，身体机能恢复，生活质量提高，射血分数保留的心衰（HFpEF）、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、高血压、胃食管反流、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精依赖得到改善。

Deborah Horn博士结合几项研究进行了阐述。其中，SURMOUNT-1研究[1]显示，与基线相比，所有剂量的替尔泊肽治疗72周后减重作用均具有显著统计学差异，10 mg和15 mg剂量组减重幅度分别达19.5%和20.9%。研究同样发现，不同剂量的减重幅度存在异质性。以15 mg剂量组为例，治疗方案估计9.1%患者未实现减重≥5%，而疗效估计该患者比例仅3.9%，但也有36.2%患者减重≥25%。STEP 1研究[2]显示，试验中司美格鲁肽15 mg剂量组13.6%患者未实现减重≥5%的目标，但治疗数据显示该患者比例仅7.6%。持续减重和体重反弹的问题、心血管获益等，两个药物均体现了各自优势。而这仅仅是近年来炙手可热的GLP-1类药物中的两个。

对于异质性反应，需要明确患者的治疗目标是什么。比如，对于2型糖尿病（T2DM）预防而言，减重幅度在10%左右即可；而针对T2DM高血糖、心血管风险降低、高血压、T2DM缓解、MASLD，则需设定更高的减重目标，5%~30%甚至更高。目前上市或在研的减重药物种类繁多，不同药物的减重幅度存在差异（图1）[3]。对于肥胖及其相关慢性疾病，需要个体化长期治疗，以维持疾病稳定，那些获益最多的患者应该优先使用减重药物。

图1. 使用现有药物约12个月后减重反应的异质性

观点二：有超重和心血管疾病的人优先使用

加州大学圣地亚哥分校健康中心Pam R. Taub博士将这一话题以开放式场景打开：当心脏、肾脏、肝病、代谢的专家一同进入酒吧，必定会有场激烈讨论——哪个器官更重要？几杯酒下肚后，他们握手言和，这时酒保走过来——是时候清醒了。

糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及血压升高均会导致动脉硬化，损害循环并使肝、肾及代谢变差，美国心脏协会（AHA）主席建议明确提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征，开启了心血管代谢疾病的新时代。众所周知，心脏、肾脏和内分泌系统有着错综复杂的联系。心脏、肾脏或代谢系统的急性或慢性功能障碍可引起另一方的功能障碍。每个功能障碍的器官通过各种机制使其他器官的功能障碍持续存在。T2DM是心脏系统和肾脏相关疾病的危险因素。

一项meta分析纳入8项GLP-1RA心血管结局试验共计60 080例患者，分析GLP-1RA治疗T2DM患者的心血管、死亡和肾脏预后。结果发现，GLP-1RA显著降低主要心血管不良事件（MACE）及其组分（心血管死亡、致死/非致死性心肌梗死、致死/非致死性脑卒中）风险，降低心衰住院风险，还显著降低包括大量蛋白尿在内的复合肾脏结局及肾功能恶化风险，降幅在10%~21%[4]。相较于已发现MACE获益的SUSTAIN 6及REWIND研究，SELECT研究[5]在早期就显示出司美格鲁肽针对超重或肥胖且已确诊心血管疾病（CVD）但无糖尿病史人群的心血管保护作用，且高敏C反应蛋白（hsCRP）降幅达39%，而炎症也是肥胖的独特病理生理机制。GLP-1是人体内一种多功能的肠促胰素，具有多种生理作用，其主要靶点及作用如图2所示[6]，大量研究揭示了GLP-1RA是一类多效性药物。替尔泊肽在超重/肥胖且未患糖尿病的成人中显示出显著的减重效果[1]，近来也展现出对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎伴肝纤维化[7]和OSA合并肥胖[8]的疗效。

图2. GLP-1的靶器官及其作用

Pam R. Taub博士认为，单纯将GLP-1RA作为减重药物有失偏颇，它们应该被冠以“改善心血管结局及心血管代谢健康的药物”名号，减重是其额外贡献。她表示，SGLT2i和GLP-1RA开创了心血管代谢疾病的新时代。我们不能孤立行事，必须将肾脏、肝脏和内分泌系统纳入临床决策。临床医生需要利用这些药物的多效性来治疗广泛的心血管代谢疾病。医保支付者更关心的是心血管获益！

观点三：有3级肥胖且无合并症的人优先使用

科罗拉多大学医学院Neda Rasouli博士则认为，随着全球肥胖人群激增，3级肥胖且无合并症的人更需要新型减重药物。对于新型减重药物的使用，目前在美国是基于先到先得的原则，通常取决于人们的支付能力，这就造成了种族、民族和社会经济的不平等。资源的公平分配应该基于利益最大化和优先考虑未干预情况下表现最差的人，最佳指标是潜在寿命损失年（PYLL）。由于肥胖给健康和生活造成的各种负面影响，3级肥胖且无合并症需优先使用新型减重药物，原因如下：

1

3级肥胖的人预期寿命更短。对20项前瞻性研究进行的汇总分析[9]表明，3级肥胖（BMl 40~59 kg/m2）与总死亡率增加相关，尤其是心脏病、癌症和糖尿病引起的死亡；与正常体重人群相比，3级肥胖人群的PYLL达6.5~17年。而且，较低预期寿命在严重肥胖的年轻人中更为突出[10]。

2

3级肥胖的人癌症发生风险更高，尤其是食管腺癌和子宫内膜癌[11]。

3

3级肥胖的人群遭受社会歧视、自卑和抑郁的困扰。长远来看，超重会增加健康风险，但短期内遭受的体重羞辱更伤人。美国的体重歧视在过去10年急剧增加，在就业、医疗、教育、社会和人际交往（孤立、欺凌、刻板印象）中屡见不鲜。

4

3级肥胖的人对GLP-1RA的反应更好。在SURMOUNT 1研究中，替尔泊肽15 mg剂量组的减重幅度在3级肥胖人群中达20.3%，而在超重、1级和2级肥胖中分别为15.2%、18.6%和22.5%[12]。在SELECT研究中亦有同样发现，3级肥胖组减重幅度更大（图3），且基线BMI更高者的停药率更低[13]。

图3. 按BMI划分的司美格鲁肽或安慰剂治疗对从基线到104周时体重变化的影响

所以，在资源有限的情况下，需要合理分配新型减重药物的使用。Neda Rasouli博士推荐的优先顺序为：首先是3级肥胖且无合并症的人，3级肥胖且年龄<50岁的年轻人次之，最后才是3级肥胖合并T2DM、ASCVD、CKD等的患者。

卫生经济学视角

在上述3位专家分别陈述各自观点以及辩护之后，密歇根大学William H. Herman博士从卫生经济学视角进行了分析。他指出，从个体来看，美国的经济活动基于个人意愿，更偏好市场能动性，个人可以购买他们负担得起的任何东西。从社会来看，经济活动以中央计划为基础，限制了私人对资源的控制，商品和服务的生产和分配是为了促进利益最大化。

在增量成本效益比（ICER）中，增量成本是指包含所有下游医疗费用的新治疗与替代治疗（通常是常规治疗）之间的费用差异；增量效益是评价新治疗与替代治疗的质量调整生命年（QALY）的差异。如果新疗法价格低廉、耐受性好且有效；其治疗的疾病与不良健康结局相关，这些不良健康结局经常发生且相关费用高昂，并对生活质量产生不利影响，则针对其治疗将更具成本效益。

关于减重药物，这方面表现如何呢？毋庸置疑，替尔泊肽[1]和司美格鲁肽[14]的减重效果显著，但STEP 1研究[14]还观察到停药后的52周期间，司美格鲁肽治疗组体重反弹了11.6%。而且，与传统减重药物相比，新型减重药物价格昂贵，不具有成本效益[15]。当然，随着治疗需求增加，从没有合并症的肥胖患者（改善外观和健康相关生活质量），到肥胖合并T2DM及并发症患者（进一步改善血糖、血压、血脂，降低微血管和大血管并发症发生率）、肥胖合并T2DM及CVD患者（进一步降低严重微血管和复发性大血管并发症的发生风险），GLP-1RA的应用价值越来越高。因此，应该让最有可能受益的糖尿病和/或CVD患者获得新型减重药物。当然，健康公平也是一个优先考量因素。

参考文献

1. Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022; 387(3): 205-216.

2. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002.

3. Qi QYD, et al. Osteoarthr Cartil Open. 2024; 6(2): 100472.

4. Sattar N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(10): 653-662.

5. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.

6. Kalra S, et al. Diabetes Ther. 2019; 10(5): 1645-1717.

7. Loomba R, et al. N Engl J Med. 2024 Jun 8. doi: 10.1056/NEJMoa2401943.

8. Malhotra A, et al. N Engl J Med. 2024 Jun 21. doi: 10.1056/NEJMoa2404881.

9. Kitahara CM, et al. PLoS Med. 2014; 11(7): e1001673.

10. Lung T, et al. Int J Obes (Lond). 2019; 43(4): 782-789.

11. Lauby-Secretan B, et al. N Engl J Med. 2016; 375(8): 794-798.

12. Aronne LJ, et al. Diabetologie und Stoffwechsel. 2023; 18(S 01): S42-S43.

13. Ryan DH, et al. Nat Med. 2024 May 13. doi: 10.1038/s41591-024-02996-7.

14. Wilding JPH, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(8): 1553-1564.

15. Gómez Lumbreras A, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2023; 33(6): 1268-1276.