在临床实践中，鉴于2型糖尿病（T2DM）患者特征及临床情况复杂多样，治疗决策可能受到诸多因素影响，因此糖尿病管理新理念特别强调“以患者为中心”，以满足不同人群的个体化治疗需求。相较于口服降糖药物，胰岛素治疗存在多重障碍，而胰岛素周制剂如依柯胰岛素（insulin icodec，商品名：诺和期®）的出现有望改变这一困境。依柯胰岛素每周仅需注射1次，无论医生还是患者都对胰岛素周制剂充满期待，同时也高度关注其能否应对各种临床实践状况，以满足多样化人群的治疗需求？
在美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，研究者公布了依柯胰岛素在不同年龄、肾功能、种族等T2DM患者中的多项研究数据。为帮助临床医生更好地了解相关进展，本刊对北京大学人民医院纪立农教授和加拿大糖尿病协会临床实践指南指导委员会主席、LMC内分泌学家Harpreet Bajaj教授进行了专访。
一、关注胰岛素个体化治疗：综合评估患者特征和临床因素，实现优化血糖控制
在2024 ADA指南“以患者为中心”的T2DM血糖管理决策环中，“评估患者特征”和“考虑可能影响治疗选择的临床因素”是其两个重要的组成部分[1]。具体到胰岛素治疗的临床决策，需从多个维度来综合考虑和评估，以真正落实“以患者为中心”的治疗理念。Harpreet Bajaj教授强调，对T2DM患者进行个体化治疗非常重要。评估患者特征时应重点关注年龄、体质指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）以及空腹血糖水平、生活方式及健康行为、合并症等情况[1]。例如，当T2DM患者已使用非胰岛素疗法但血糖控制仍不达标，尤其是空腹血糖水平较高、体型较瘦的患者，应考虑及早起始基础胰岛素治疗。
在临床因素方面，需要考虑个体化血糖目标、治疗方案复杂性（如给药频率和使用方法）、治疗方案的依从性和治疗持久性、药品的可及性和费用等因素[1]。纪立农教授指出，胰岛素是非常有效的降糖药物，但其实际应用很大程度上受限于需每日注射给药、低血糖风险较高等因素。及时启动、快速滴定和适当强化治疗是胰岛素治疗成功的关键，治疗方案是否简便和易于依从，对控糖效果至关重要。若患者不能遵从医嘱，胰岛素也就难以充分发挥降糖疗效。
可见，为实现优化血糖控制，胰岛素个体化治疗应基于对患者特征和临床因素的综合评估。基于此，胰岛素周制剂的个体化治疗受到了临床高度关注。
二、应对复杂临床实践：依柯胰岛素疗效和安全性不受年龄、肾功能、种族等因素影响
目前依柯胰岛素的6项3期ONWARDS系列研究均已完成，其中ONWARDS 1-5研究在T2DM患者中评估了依柯胰岛素的有效性和安全性。结果证实，在既往未使用或已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素的降糖疗效显著更优或相似，且低血糖风险低，安全性良好[2-6]。那么，依柯胰岛素在不同年龄、肾功能、种族等人群中的个体化治疗数据如何呢？纪立农教授和Harpreet Bajaj教授对ADA2024公布的相关新进展进行了介绍。
不同年龄亚组
ONWARDS 1-5研究事后分析比较了不同年龄亚组（<55岁、55~64岁和≥65岁）的T2DM患者应用依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的有效性和安全性[7]。结果显示，在既往未使用或已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，未观察到HbA1c从基线至治疗结束的降幅在不同年龄亚组之间存在统计学显著交互作用（P交互作用>0.05，图1）。总体而言：
在ONWARDS 1-5研究中，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的疗效和低血糖发生率在任何年龄亚组的T2DM患者中一致
在ONWARDS 1-5研究的任何年龄亚组中，依柯胰岛素的HbA1c降幅均在数值上高于基础胰岛素日制剂（除了ONWARDS 4研究的≥65岁亚组）
在ONWARDS 1-5研究中，在大部分年龄亚组（除ONWARDS 4研究中＜55岁和≥ 65岁），依柯胰岛素组达到HbA1c<7%且不伴有2级或3级的患者比例均高于日制剂组（图2）。
图1. ONWARDS 1-5研究中，根据年龄亚组，HbA1c降幅的估计治疗差异
图2.ONWARDS 1-5研究中根据年龄亚组统计的HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖的患者比例（%）
不同肾功能亚组
ONWARDS 1-5研究事后分析根据肾功能亚组（估算肾小球滤过率[eGFR]≥90，60≤eGFR＜90，30≤eGFR＜60，eGFR＜30 ml/min/1.73m2）来分析治疗结局[8]。结果显示，在ONWARDS 1、3、5研究中，未观察到HbA1c从基线至治疗结束的降幅在不同年龄亚组之间存在统计学显著交互作用（图3）。未观察到肾功能亚组中HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖的患者比例存在异质性趋势（图4）。总体而言，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的有效性和安全性在肾功能亚组之间保持一致。
图3. ONWARDS 1-5研究中，根据肾功能亚组，HbA1c降幅的估计治疗差异
图4. ONWARDS 1-5研究中，根据肾功能亚组统计的HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖的患者比例（%）
不同种族亚组
ONWARDS 1-5研究事后分析比较了依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂在不同种族（亚洲人、黑人/非洲裔美国人、白人、其他种族）的T2DM患者中的有效性和安全性[9]。结果显示，在ONWARDS 1-5研究中，HbA1c从基线至治疗结束的降幅未观察到治疗与亚组之间存在统计学显著性交互作用（图5）。两个治疗组中不同种族的低血糖发生率均较低。依柯胰岛素的有效性和安全性在各种族之间保持一致。
图5. ONWARDS 1-5研究中，根据种族，HbA1c降幅的估计治疗差异
体力活动相关性低血糖
体力活动或剧烈运动可能迅速消耗体内葡萄糖从而导致低血糖发生，依柯胰岛素会增加体力活动相关性低血糖风险吗？ONWARDS 1-5研究事后分析对此进行了评估，结果发现，在ONWARDS 1-5研究中，T2DM患者体力活动相关2级或3级低血糖的发生率较低（图6），且依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比并未增加体力活动相关低血糖的发生率[10]。
图6. ONWARDS 1-5研究中，发生体力活动相关2级或3级低血糖的患者比例 (%)
综上，ADA20204新进展为依柯胰岛素个体化治疗T2DM患者提供了更多证据支持。纪立农教授表示：“这些数据令人安心，将使临床医生对应用依柯胰岛素更有信心”。
三、临床展望：依柯胰岛素已成功获批，将助力T2DM患者及时起始胰岛素治疗
依柯胰岛素于2023年在全球范围内同步递交上市申请，目前已在加拿大、瑞士等国家获批用于治疗T2DM，并于今年6月24日经国家药品监督管理局（NMPA）正式批准在中国的上市申请。胰岛素周制剂的出现，有望改变胰岛素起始延迟的治疗困境，具有重大临床意义。ADA2024新研究显示，及时起始基础胰岛素治疗不仅降糖效果更佳，而且有利于控制总体医疗成本，虽然初始成本较高、但从前期到后期的总成本下降[11,12]。
纪立农教授指出，在过去至少20年里，及时起始胰岛素在全球范围内一直是个挑战，在真实世界中T2DM患者起始胰岛素治疗时的HbA1c水平已接近10%，起始延迟的情况非常严峻。他认为，胰岛素周制剂可大大减少注射治疗负担，一旦有了这种治疗新选择，患者将更愿意开始胰岛素治疗。
Harpreet Bajaj教授认为，胰岛素周制剂给临床带来的积极意义是多重的，除有利于及时起始胰岛素治疗之外，对于已经起始胰岛素治疗的患者，从日制剂转换为周制剂也有助于提高治疗依从性。接受每日胰岛素注射的患者通常会遗漏注射，而依柯胰岛素每周仅需注射1次，即可满足患者整周的基础胰岛素需求，良好的依从性将进一步转化为更佳的血糖控制和HbA1c达标率。
四、经验分享：践行胰岛素个体化治疗，真正落实“以患者为中心”的新理念
近10年来，糖尿病管理模式从“以血糖为中心”转变为“以患者为中心”，2024年ADA指南也再次强调“以患者为中心”的T2DM管理新理念。在采访最后，对于如何个体化应用胰岛素来践行“以患者为中心”的治疗理念，两位专家分享了自己的临床经验与体会。
Harpreet Bajaj教授强调，临床医生应充分尊重患者意愿，在开始治疗前让患者参与决策的过程。就胰岛素治疗而言，应根据患者特征及治疗偏好来选择个体化治疗方案。目前，已有充分证据表明胰岛素周制剂与基础胰岛素日制剂的降糖疗效和安全性相似。作为医生，我们不妨换位思考一下，如果自己是糖尿病患者，更愿意选择每日注射基础胰岛素还是每周注射1次的周制剂？
纪立农教授表示，糖尿病是一种慢性疾病，患者定期就诊，绝大数时间在院外居家治疗。这意味着T2DM患者需要学习自我管理糖尿病，医生可提供必要的帮助，对血糖测量、胰岛素剂量滴定以及胰岛素注射技能等相关知识进行教育，但患者最终会选择使用哪种长期治疗方案主要取决于其自身。如果有一种可减轻治疗负担的新方法，如胰岛素周制剂，患者就更有可能长期坚持使用，从而提高依从性。这是慢性疾病长期管理的关键。
参考文献
1.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S1-S321.
2.Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1
3.Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3
4.Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5
5.Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2
6.Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4
7.Andre GD Vianna, et al. Impact of Age on the Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Insulin in Type 2 Diabetes (ONWARDS 1–5). Presented at ADA 2024 meeting. 838-P.
8.Peter Rossing, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Individuals with Type 2 Diabetes by Kidney Function—ONWARDS 1–5. Presented at ADA 2024 meeting. 826-P.
9.Ildiko Lingvay, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes by Ethnicity and Race—ONWARDS 1–5. Presented at ADA 2024 meeting. 841-P.
10.Michael C Riddell, et al. No Evidence of Increased Physical Activity–Related Hypoglycemia with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes—ONWARDS 1–5. Presented at ADA 2024 meeting. 830-P.
11.LIANA K. BILLINGS, et al. Health Care Resource Utilization and Costs with Timely vs. Delayed Basal Insulin Initiation. Presented at ADA 2024 meeting. 816-P.
12.LIANA K. BILLINGS, et al. Demographic, Clinical, and Treatment Characteristics of Patients with Timely vs. Delayed Basal Insulin Initiation. Presented at ADA 2024 meeting. 817-P.
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