自1963年葡萄糖激酶（GK）首次被发现以来，针对GK病理生理作用及相关靶点药物的探索之路已整整走过了60年。目前已阐明，GK作为葡萄糖传感器，在血糖稳态调控中发挥着核心作用，以其为靶点的葡萄糖激酶激活剂（GKA）也成为全新机制的糖尿病治疗选择。全球首款葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀于2022年在中国获批上市，为我国乃至全球糖尿病管理提供了“新一类”降糖药物。

为帮助更多临床医生了解并合理应用GKA，2023年12月9日，在中华医学会第二十次全国内分泌学学术会议（CSE）期间特举办“稳糖GK60”专题研讨会，国内外内分泌专家汇聚一堂，共同回首GKA研发之路，探讨循证获益及规范化应用，并积极展望临床前景。现摘取其中精彩内容进行系列报道，第1期将聚焦于GKA的研发历程及独特机制。 

要点一览

自GK发现60年以来，多格列艾汀是全球首个GKA口服降糖药物，着眼临床需求，引领中国自主研发First-in-class降糖药物实现“从0到1”的原创性突破；

多格列艾汀具有不同于现有其他降糖药物的全新作用机制，直击葡萄糖代谢第一步，通过增强GK活性，改善血糖稳态自主调节；

多格列艾汀为T2DM患者带来良好降糖疗效的同时，还可改善β细胞功能，或可延缓糖尿病疾病进展。

中国原创GKA研发之路：着眼临床需求，引领创新突破

2型糖尿病（T2DM）病理生理机制复杂，对疾病本质的探索及药物发展推动糖尿病治疗理念持续变革。降糖药物不断推陈出新，以控糖为基础的糖尿病管理理念不断优化，然而，临床一直缺乏可直接针对血糖稳态系统的管理方案。全球首创GKA药物多格列艾汀，着眼临床需求，引领中国自主研发First-in-class降糖药物实现“从0到1”的原创性突破，成为可改善血糖稳态自主调节的“稳糖新秀”。

多格列艾汀的研发源于半个多世纪前GK的发现，是一个从靶点到成药的经典过程。近20多年来，GK靶点药物是备受青睐的研发热点，多格列艾汀开辟研究型创新之路，成为首个也是目前唯一一个GKA类降糖药物。

多格列艾汀是基于GK在血糖稳态调控中发挥核心作用的全球领先科学概念而开发，研究团队始终以患者临床需求为中心，坚持严谨的科学态度，在10年期间开展了从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期临床共17项研究，其中多项研究发表于国际核心期刊，卓越成就引全球关注（图1）。从基础到临床、从靶点到成药，多格列艾汀实现了糖尿病治疗“新希望”到“新一类”药物的跨越，也彰显出中国药物研发对糖尿病治疗的贡献。

图1. 多格列艾汀的研发历程

全新作用机制：多格列艾汀增强GK活性，改善血糖稳态自主调节

GKA的研发成功前提是对于GK机制的充分了解。GK作为葡萄糖传感器，在血糖稳态调控中发挥着核心作用。现已清楚阐明，葡萄糖激酶（GK）是血糖稳态的核心“元件”，是细胞内葡萄糖代谢/利用的第一个关键酶。GK具有独特酶动力学特征，呈浓度依赖性感知葡萄糖水平，适时启动血糖调控核心器官（胰岛、肝脏、肠道）的自主调节，维持血糖稳态。人体基础研究表明，T2DM患者存在GK损伤，GK功能显著降低，从而血糖稳态自主调节机制失常，人体自身血糖调控能力受损，血糖失稳态[1-3]。

多格列艾汀具有不同于现有其他降糖药物的全新作用机制，直击葡萄糖代谢第一步，通过葡萄糖浓度依赖方式结合GK，帮助改善血糖稳态。多格列艾汀是异位变构GK全激活剂，作用于胰岛、肝脏以及肠道内分泌细胞等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点，启动“肝-胰-肠”三循环敏锐协同，改善T2DM患者受损的GK功能，增加机体对血糖变化的感知能力，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌能力以及肝糖原合成，改善T2DM患者血糖稳态（图2）[4,5]。

图2. 多格列艾汀作用机制

多格列艾汀的独特机制及其临床获益得到了充分的证据支持。动物研究显示，多格列艾汀显著改善胰腺、肝脏、肠道的GK功能[6,7]。荣登国际顶级医学期刊Nature Medicine《自然-医学》的两项Ⅲ期研究证实，多格列艾汀无论单药还是与二甲双胍联合治疗T2DM患者，均具有卓越的控糖疗效（图3），且总体耐受性与安全性良好[8,9]。

图3. 多格列艾汀单药或联合二甲双胍显著降低HbA1c

超越降糖的额外获益：GKA修复胰岛功能、保护β细胞的研究进展

多格列艾汀是具有改善血糖稳态生理调节作用的全新降糖药物，除良好的降糖疗效外，多项基础研究还发现其兼具β细胞保护作用，有助于修复胰岛功能，这可能对于延缓T2DM病程进展具有重要意义。

动物研究证实，多格列艾汀显著提升糖尿病大鼠β细胞数量至75%，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应（GSIS）甚至可达正常水平[6,7,10]。Ⅰ期临床试验显示，多格列艾汀有效改善T2DM患者的胰岛素早相分泌功能[11]；Ⅱ期和Ⅲ期研究显示，多格列艾汀可显著改善T2DM患者的葡萄糖处置指数（DI）、HOMA2-β、HOMA2-IR（图4）[8,9,12]。

图4. 多格列艾汀显著改善T2DM患者β细胞功能指标

众所周知，β细胞功能受损和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的核心机制。保护胰岛β细胞功能对于延缓T2DM进展具有重要临床意义。Cell子刊强调，糖尿病能否缓解关键在于β细胞功能的早期和持续改善[13]。多格列艾汀在降糖同时兼具保护β细胞功能的作用，若能在T2DM早期阶段尽早应用干预、及时改善胰岛功能，或可为实现糖尿病缓解提供一种新型方法。这有待于今后更多大规模、设计良好的临床试验进一步验证。

未来展望：GK研究的未来探讨存在更多可能性

目前，T2DM患者已被证实可从GKA治疗中获益，更多研究正在探索GK在更广泛糖尿病患者中作为治疗靶点的可能性。比如，与GK基因病变密切相关或以β细胞分泌缺陷为主要发病机制的糖尿病类型、1型糖尿病和囊性纤维化相关糖尿病等患者，是否也能从GKA治疗中获益呢？今后GK研究的探讨有着更多可能性等待挖掘，GK能否成为糖尿病精准医疗的一个全新出发点？让我们拭目以待！

精彩预告

在“稳糖GK60”专题研讨会的第2期报道中，将详细介绍GKA从基础到临床的研发历程。请持续关注！

参考文献

1. Li C, et al. J Biol Chem. 2013; 288(6): 3938-3951.

2. Haeusler RA, et al. Mol Metab. 2014; 4(3): 222-226.

3. Caro JF, et al. Horm Metab Res. 1995; 27(1): 19-22.

4. Hadi Al-Hasani, et al. Mol Interv. 2003; 3(7): 367-370.

5. Matschinsky FM. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8(5): 399-416.

6. Wang P, et al. J Diabetes Res. 2017; 2017: 5812607. doi: 10.1155/2017/5812607.

7. 2021 ADA poster 117-LB.

8. Zhu D, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973.

9. Yang W, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 974-981.

10. 2023 ADA ePoster 297-LB.

11. DL Zhu, Y. Zhang, L Chen, et al. ADA 75th Scientific Session, June 5-9, 2015, Boston.

12. Zhu D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(8): 627-636.

13. Taylor R, et al. Cell Metab. 2018; 28(4): 547-556. e3.

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