自1963年葡萄糖激酶(GK)首次被发现以来,针对GK病理生理作用及相关靶点药物的探索之路已整整走过了60年。目前已阐明,GK作为葡萄糖传感器,在血糖稳态调控中发挥着核心作用,以其为靶点的葡萄糖激酶激活剂(GKA)也成为全新机制的糖尿病治疗选择。全球首款葡萄糖激酶激活剂(GKA)多格列艾汀于2022年在中国获批上市,为我国乃至全球糖尿病管理提供了“新一类”降糖药物。
为帮助更多临床医生了解并合理应用GKA,2023年12月9日,在中华医学会第二十次全国内分泌学学术会议(CSE)期间特举办“稳糖GK60”专题研讨会,国内外内分泌专家汇聚一堂,共同回首GKA研发之路,探讨循证获益及规范化应用,并积极展望临床前景。现摘取其中精彩内容进行系列报道,第1期将聚焦于GKA的研发历程及独特机制。
要点一览
自GK发现60年以来,多格列艾汀是全球首个GKA口服降糖药物,着眼临床需求,引领中国自主研发First-in-class降糖药物实现“从0到1”的原创性突破;
多格列艾汀具有不同于现有其他降糖药物的全新作用机制,直击葡萄糖代谢第一步,通过增强GK活性,改善血糖稳态自主调节;
多格列艾汀为T2DM患者带来良好降糖疗效的同时,还可改善β细胞功能,或可延缓糖尿病疾病进展。
中国原创GKA研发之路:着眼临床需求,引领创新突破
2型糖尿病(T2DM)病理生理机制复杂,对疾病本质的探索及药物发展推动糖尿病治疗理念持续变革。降糖药物不断推陈出新,以控糖为基础的糖尿病管理理念不断优化,然而,临床一直缺乏可直接针对血糖稳态系统的管理方案。全球首创GKA药物多格列艾汀,着眼临床需求,引领中国自主研发First-in-class降糖药物实现“从0到1”的原创性突破,成为可改善血糖稳态自主调节的“稳糖新秀”。
多格列艾汀的研发源于半个多世纪前GK的发现,是一个从靶点到成药的经典过程。近20多年来,GK靶点药物是备受青睐的研发热点,多格列艾汀开辟研究型创新之路,成为首个也是目前唯一一个GKA类降糖药物。
多格列艾汀是基于GK在血糖稳态调控中发挥核心作用的全球领先科学概念而开发,研究团队始终以患者临床需求为中心,坚持严谨的科学态度,在10年期间开展了从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期临床共17项研究,其中多项研究发表于国际核心期刊,卓越成就引全球关注(图1)。从基础到临床、从靶点到成药,多格列艾汀实现了糖尿病治疗“新希望”到“新一类”药物的跨越,也彰显出中国药物研发对糖尿病治疗的贡献。
图1. 多格列艾汀的研发历程
全新作用机制:多格列艾汀增强GK活性,改善血糖稳态自主调节
GKA的研发成功前提是对于GK机制的充分了解。GK作为葡萄糖传感器,在血糖稳态调控中发挥着核心作用。现已清楚阐明,葡萄糖激酶(GK)是血糖稳态的核心“元件”,是细胞内葡萄糖代谢/利用的第一个关键酶。GK具有独特酶动力学特征,呈浓度依赖性感知葡萄糖水平,适时启动血糖调控核心器官(胰岛、肝脏、肠道)的自主调节,维持血糖稳态。人体基础研究表明,T2DM患者存在GK损伤,GK功能显著降低,从而血糖稳态自主调节机制失常,人体自身血糖调控能力受损,血糖失稳态[1-3]。
多格列艾汀具有不同于现有其他降糖药物的全新作用机制,直击葡萄糖代谢第一步,通过葡萄糖浓度依赖方式结合GK,帮助改善血糖稳态。多格列艾汀是异位变构GK全激活剂,作用于胰岛、肝脏以及肠道内分泌细胞等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点,启动“肝-胰-肠”三循环敏锐协同,改善T2DM患者受损的GK功能,增加机体对血糖变化的感知能力,改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌能力以及肝糖原合成,改善T2DM患者血糖稳态(图2)[4,5]。
图2. 多格列艾汀作用机制
多格列艾汀的独特机制及其临床获益得到了充分的证据支持。动物研究显示,多格列艾汀显著改善胰腺、肝脏、肠道的GK功能[6,7]。荣登国际顶级医学期刊Nature Medicine《自然-医学》的两项Ⅲ期研究证实,多格列艾汀无论单药还是与二甲双胍联合治疗T2DM患者,均具有卓越的控糖疗效(图3),且总体耐受性与安全性良好[8,9]。
图3. 多格列艾汀单药或联合二甲双胍显著降低HbA1c
超越降糖的额外获益:GKA修复胰岛功能、保护β细胞的研究进展
多格列艾汀是具有改善血糖稳态生理调节作用的全新降糖药物,除良好的降糖疗效外,多项基础研究还发现其兼具β细胞保护作用,有助于修复胰岛功能,这可能对于延缓T2DM病程进展具有重要意义。
动物研究证实,多格列艾汀显著提升糖尿病大鼠β细胞数量至75%,改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应(GSIS)甚至可达正常水平[6,7,10]。Ⅰ期临床试验显示,多格列艾汀有效改善T2DM患者的胰岛素早相分泌功能[11];Ⅱ期和Ⅲ期研究显示,多格列艾汀可显著改善T2DM患者的葡萄糖处置指数(DI)、HOMA2-β、HOMA2-IR(图4)[8,9,12]。
图4. 多格列艾汀显著改善T2DM患者β细胞功能指标
众所周知,β细胞功能受损和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的核心机制。保护胰岛β细胞功能对于延缓T2DM进展具有重要临床意义。Cell子刊强调,糖尿病能否缓解关键在于β细胞功能的早期和持续改善[13]。多格列艾汀在降糖同时兼具保护β细胞功能的作用,若能在T2DM早期阶段尽早应用干预、及时改善胰岛功能,或可为实现糖尿病缓解提供一种新型方法。这有待于今后更多大规模、设计良好的临床试验进一步验证。
未来展望:GK研究的未来探讨存在更多可能性
目前,T2DM患者已被证实可从GKA治疗中获益,更多研究正在探索GK在更广泛糖尿病患者中作为治疗靶点的可能性。比如,与GK基因病变密切相关或以β细胞分泌缺陷为主要发病机制的糖尿病类型、1型糖尿病和囊性纤维化相关糖尿病等患者,是否也能从GKA治疗中获益呢?今后GK研究的探讨有着更多可能性等待挖掘,GK能否成为糖尿病精准医疗的一个全新出发点?让我们拭目以待!
精彩预告
在“稳糖GK60”专题研讨会的第2期报道中,将详细介绍GKA从基础到临床的研发历程。请持续关注!
参考文献
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