回首去年美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，FLOW研究惊艳亮相，证实司美格鲁肽注射液1.0 mg为首个具有明确肾脏获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）[1]，推动2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）治疗策略发生重大变革。时隔1年，今年ADA年会呈现了更多新证据，进一步支持司美格鲁肽治疗T2DM合并CKD的多重获益，涵盖体重影响、成本效益、真实世界研究等。让我们一睹为快！
要点一览
获益不受体重影响：FLOW研究亚组分析显示，司美格鲁肽改善肾脏结局、心血管结局及全因死亡的获益与基线体重指数（BMI）无关；中介分析表明体重减轻难以解释这些获益[2]。
长期成本效益高：基于FLOW的成本效益分析显示，在T2DM合并CKD标准方案中添加司美格鲁肽，可节约长期成本，因其可降低终末期肾病风险[3]。
大规模观察性研究印证：近5万人真实世界研究显示，T2DM合并CKD患者接受司美格鲁肽治疗可带来多重获益，包括降低HbA1c、改善肾功能、减轻体重和降低血压等[4,5]。
FLOW亚组分析：基线BMI与体重变化对司美格鲁肽获益的贡献甚微
FLOW研究中，司美格鲁肽注射液1.0 mg可使T2DM合并CKD患者的主要肾脏复合事件风险降低24%，主要心血管不良事件（MACE）风险降低18%，全因死亡风险降低20%[1]。那么，司美格鲁肽这些获益是否会受到基线BMI和治疗过程中体重变化的影响？本次ADA会议报道的FLOW研究亚组分析对此进行了探索[2]。
基线时，患者平均BMI为32.0 kg/m2，平均体重为89.6 kg。亚组分析根据基线不同BMI水平（<25、≥25~<30、≥30~<35、≥35~<40、≥40 kg/m2），采用Cox比例风险模型进行评估。结果显示，司美格鲁肽改善主要肾脏结局、MACE和全因死亡的获益在不同基线BMI亚组之间均保持一致（P交互作用分别为0.6217、0.9471、0.7826，图1）。
图1. 基线BMI水平不影响司美格鲁肽改善肾脏结局、MACE和全因死亡获益
中介分析表明，体重减轻对司美格鲁肽主要肾脏事件获益的贡献甚微，估计中介效应仅为-0.5%（95%CI：-29.8 ~ 37.8），对MACE和全因死亡的中介效应分别为-33.4%（95%CI：-273.1 ~ 82.0）和-25.6%（95%CI：-150.5 ~ 34.3）。
这些研究证实，司美格鲁肽对T2DM合并CKD患者肾脏、心血管及死亡率方面的益处与基线BMI无关，而且难以用体重减轻来解释。
长期成本效益分析：司美格鲁肽治疗T2DM合并CKD，增加QALYs并节省费用
在T2DM合并CKD标准治疗方案中添加司美格鲁肽的长期成本效益如何？本次ADA会议报道的一项成本效益分析基于FLOW数据，评估丹麦T2DM合并CKD患者每周注射一次司美格鲁肽的长期效益[3]。
结果显示，与安慰剂相比，在整体人群和接受/未接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的亚组中，司美格鲁肽治疗预计可增加长期质量调整生命年（QALYs）分别为0.60、0.44和0.62。在整体人群和未接受SGLT2i治疗的患者中，司美格鲁肽分别节约长期人均成本814欧元和1236欧元。差异主要由司美格鲁肽降低终末期肾病发生率来驱动。
该结果提示，在T2DM合并CKD治疗中，将司美格鲁肽添加至标准方案在长期来看预计具有很高的成本效益。
真实世界研究：T2DM合并CKD患者接受司美格鲁肽治疗，改善eGFR等临床指标
本次ADA会议报道了两项真实世界研究，采用美国Optum Clinformatics数据库数据，评估接受每周一次司美格鲁肽治疗的T2DM合并CKD患者各项临床指标的变化[4,5]。
第1项研究纳入49 683例患者，评估司美格鲁肽治疗12个月后临床指标的变化。结果显示，患者平均HbA1c降低1.2%，平均估算肾小球滤过率（eGFR）增加1.6 ml/min/1.73m2，平均体重下降6.0 kg，收缩压（SBP）降低2.9 mmHg[4]。
第2项研究将司美格鲁肽（n=16 646）与特定口服降糖药（磺脲类、DPP-4i或噻唑烷二酮类，n=33 197）进行对比。结果显示，治疗12个月后，司美格鲁肽较口服降糖药能更好地改善各项临床指标，包括HbA1c降低0.6%，eGFR增加2.1 ml/min/1.73 m2，平均体重下降6.7 kg，SBP降低3.7 mmHg（图2）[5]。
图2. 真实世界中司美格鲁肽改善各项临床指标较口服降糖药更优
以上结果表明，在真实世界中，接受司美格鲁肽治疗的T2DM合并CKD患者血糖、肾功能、体重和血压等临床指标明显改善，且优于选择性口服降糖药。
临床展望：肾脏获益证据链不断完善，GLP-1RA有望成为糖尿病肾病主流治疗之一
T2DM合并CKD疾病治疗方法相对较少，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT2i、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂是目前T2DM合并CKD肾心保护的三大支柱，但临床上仍存在未满足的治疗需求。里程碑性FLOW研究中司美格鲁肽展现出三大获益——挽救肾脏、心脏和生命，降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）可达40%（图3），为该类患者带来新希望。国际肾病专家认为，司美格鲁肽有望成为T2DM合并CKD的第四大治疗支柱，跻身糖尿病肾病主流治疗药物[6]。
图3. 司美格鲁肽显著降低UACR
回顾循证之路，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA肾脏获益首先在心血管结局研究中被发现，随后在肾脏结局研究（FLOW）中被证实。本次ADA会议报道的新研究则从真实世界、成本效益等方面补充延伸，使得相关证据链更为丰富和完整。目前无论随机对照临床试验（RCT）还是真实世界研究，均支持每周一次司美格鲁肽可为T2DM合并CKD患者带来肾心保护，同时改善多重代谢危险因素。在标准治疗方案中添加司美格鲁肽可帮助患者在未来活得更长、更健康，并有助于节约长期治疗成本，这具有重要实际意义。
T2DM合并CKD发病机制复杂，针对不同作用机制的药物联合治疗可尽量多地覆盖病理生理机制，最大限度减缓疾病进展。包括GLP-1RA在内的多靶点联合治疗，或成肾脏保护新策略（图4）[7]。
图4. 多靶点联合治疗或成肾脏保护新策略
综上，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA将深刻地改变糖尿病肾病治疗格局。期待未来研究不断深入，使GLP-1RA肾脏保护证据链更为完善，并积极探索T2DM合并CKD的优化联合治疗方案，以使患者获益最大化。
参考文献
1. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.
2. Johannes FE Mann. Impact of Semaglutide on Kidney, Cardiovascular, and Mortality Outcomes by Baseline BMI and Weight Loss in People with T2D and CKD - Data from the FLOW Trial. Presented at ADA2025 meeting. 1971-LB.
3. Peter Rossing. Once-Weekly Semaglutide vs. Placebo for the Treatment of Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in Denmark - A Long-Term Cost-Effectiveness Analysis Based on Flow. Presented at ADA2025 meeting. 782-P.
4. James Amamoo. Changes in Clinical Measures in U.S. Adults with Type 2 Diabetes (T2D) and Chronic Kidney Disease (CKD) Who Received Once-Weekly (OW) Semaglutide. Presented at ADA2025 meeting. 838-P.
5. James Amamoo. Changes in Clinical Measures among U.S. Adults with Type 2 Diabetes (T2D) and Chronic Kidney Disease (CKD) Receiving Once-Weekly Semaglutide (sema OW) vs. Oral Antidiabetic Medications (ADMs). Presented at ADA2025 meeting. 2005-LB.
6. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 178-179.
7. Naaman SC, et al. Diabetes Care. 2023; 46(9): 1574-1586.
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获益不受体重影响：FLOW研究亚组分析显示，司美格鲁肽改善肾脏结局、心血管结局及全因死亡的获益与基线体重指数（BMI）无关；中介分析表明体重减轻难以解释这些获益[2]。
长期成本效益高：基于FLOW的成本效益分析显示，在T2DM合并CKD标准方案中添加司美格鲁肽，可节约长期成本，因其可降低终末期肾病风险[3]。
大规模观察性研究印证：近5万人真实世界研究显示，T2DM合并CKD患者接受司美格鲁肽治疗可带来多重获益，包括降低HbA1c、改善肾功能、减轻体重和降低血压等[4,5]。
FLOW亚组分析：基线BMI与体重变化对司美格鲁肽获益的贡献甚微
FLOW研究中，司美格鲁肽注射液1.0 mg可使T2DM合并CKD患者的主要肾脏复合事件风险降低24%，主要心血管不良事件（MACE）风险降低18%，全因死亡风险降低20%[1]。那么，司美格鲁肽这些获益是否会受到基线BMI和治疗过程中体重变化的影响？本次ADA会议报道的FLOW研究亚组分析对此进行了探索[2]。
基线时，患者平均BMI为32.0 kg/m2，平均体重为89.6 kg。亚组分析根据基线不同BMI水平（<25、≥25~<30、≥30~<35、≥35~<40、≥40 kg/m2），采用Cox比例风险模型进行评估。结果显示，司美格鲁肽改善主要肾脏结局、MACE和全因死亡的获益在不同基线BMI亚组之间均保持一致（P交互作用分别为0.6217、0.9471、0.7826，图1）。
图1. 基线BMI水平不影响司美格鲁肽改善肾脏结局、MACE和全因死亡获益
中介分析表明，体重减轻对司美格鲁肽主要肾脏事件获益的贡献甚微，估计中介效应仅为-0.5%（95%CI：-29.8 ~ 37.8），对MACE和全因死亡的中介效应分别为-33.4%（95%CI：-273.1 ~ 82.0）和-25.6%（95%CI：-150.5 ~ 34.3）。
这些研究证实，司美格鲁肽对T2DM合并CKD患者肾脏、心血管及死亡率方面的益处与基线BMI无关，而且难以用体重减轻来解释。
长期成本效益分析：司美格鲁肽治疗T2DM合并CKD，增加QALYs并节省费用
在T2DM合并CKD标准治疗方案中添加司美格鲁肽的长期成本效益如何？本次ADA会议报道的一项成本效益分析基于FLOW数据，评估丹麦T2DM合并CKD患者每周注射一次司美格鲁肽的长期效益[3]。
结果显示，与安慰剂相比，在整体人群和接受/未接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的亚组中，司美格鲁肽治疗预计可增加长期质量调整生命年（QALYs）分别为0.60、0.44和0.62。在整体人群和未接受SGLT2i治疗的患者中，司美格鲁肽分别节约长期人均成本814欧元和1236欧元。差异主要由司美格鲁肽降低终末期肾病发生率来驱动。
该结果提示，在T2DM合并CKD治疗中，将司美格鲁肽添加至标准方案在长期来看预计具有很高的成本效益。
真实世界研究：T2DM合并CKD患者接受司美格鲁肽治疗，改善eGFR等临床指标
本次ADA会议报道了两项真实世界研究，采用美国Optum Clinformatics数据库数据，评估接受每周一次司美格鲁肽治疗的T2DM合并CKD患者各项临床指标的变化[4,5]。
第1项研究纳入49 683例患者，评估司美格鲁肽治疗12个月后临床指标的变化。结果显示，患者平均HbA1c降低1.2%，平均估算肾小球滤过率（eGFR）增加1.6 ml/min/1.73m2，平均体重下降6.0 kg，收缩压（SBP）降低2.9 mmHg[4]。
第2项研究将司美格鲁肽（n=16 646）与特定口服降糖药（磺脲类、DPP-4i或噻唑烷二酮类，n=33 197）进行对比。结果显示，治疗12个月后，司美格鲁肽较口服降糖药能更好地改善各项临床指标，包括HbA1c降低0.6%，eGFR增加2.1 ml/min/1.73 m2，平均体重下降6.7 kg，SBP降低3.7 mmHg（图2）[5]。
图2. 真实世界中司美格鲁肽改善各项临床指标较口服降糖药更优
以上结果表明，在真实世界中，接受司美格鲁肽治疗的T2DM合并CKD患者血糖、肾功能、体重和血压等临床指标明显改善，且优于选择性口服降糖药。
临床展望：肾脏获益证据链不断完善，GLP-1RA有望成为糖尿病肾病主流治疗之一
T2DM合并CKD疾病治疗方法相对较少，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT2i、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂是目前T2DM合并CKD肾心保护的三大支柱，但临床上仍存在未满足的治疗需求。里程碑性FLOW研究中司美格鲁肽展现出三大获益——挽救肾脏、心脏和生命，降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）可达40%（图3），为该类患者带来新希望。国际肾病专家认为，司美格鲁肽有望成为T2DM合并CKD的第四大治疗支柱，跻身糖尿病肾病主流治疗药物[6]。
图3. 司美格鲁肽显著降低UACR
回顾循证之路，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA肾脏获益首先在心血管结局研究中被发现，随后在肾脏结局研究（FLOW）中被证实。本次ADA会议报道的新研究则从真实世界、成本效益等方面补充延伸，使得相关证据链更为丰富和完整。目前无论随机对照临床试验（RCT）还是真实世界研究，均支持每周一次司美格鲁肽可为T2DM合并CKD患者带来肾心保护，同时改善多重代谢危险因素。在标准治疗方案中添加司美格鲁肽可帮助患者在未来活得更长、更健康，并有助于节约长期治疗成本，这具有重要实际意义。
T2DM合并CKD发病机制复杂，针对不同作用机制的药物联合治疗可尽量多地覆盖病理生理机制，最大限度减缓疾病进展。包括GLP-1RA在内的多靶点联合治疗，或成肾脏保护新策略（图4）[7]。
图4. 多靶点联合治疗或成肾脏保护新策略
综上，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA将深刻地改变糖尿病肾病治疗格局。期待未来研究不断深入，使GLP-1RA肾脏保护证据链更为完善，并积极探索T2DM合并CKD的优化联合治疗方案，以使患者获益最大化。
参考文献
1. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.
2. Johannes FE Mann. Impact of Semaglutide on Kidney, Cardiovascular, and Mortality Outcomes by Baseline BMI and Weight Loss in People with T2D and CKD - Data from the FLOW Trial. Presented at ADA2025 meeting. 1971-LB.
3. Peter Rossing. Once-Weekly Semaglutide vs. Placebo for the Treatment of Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in Denmark - A Long-Term Cost-Effectiveness Analysis Based on Flow. Presented at ADA2025 meeting. 782-P.
4. James Amamoo. Changes in Clinical Measures in U.S. Adults with Type 2 Diabetes (T2D) and Chronic Kidney Disease (CKD) Who Received Once-Weekly (OW) Semaglutide. Presented at ADA2025 meeting. 838-P.
5. James Amamoo. Changes in Clinical Measures among U.S. Adults with Type 2 Diabetes (T2D) and Chronic Kidney Disease (CKD) Receiving Once-Weekly Semaglutide (sema OW) vs. Oral Antidiabetic Medications (ADMs). Presented at ADA2025 meeting. 2005-LB.
6. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 178-179.
7. Naaman SC, et al. Diabetes Care. 2023; 46(9): 1574-1586.
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