2025年6月20日，第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）在芝加哥盛大开幕。此次年会上，减重疗法成为热点话题。减重的核心机制是负能量平衡——能量摄入小于能量支出。尽管这是代谢学的基础定律，但“吃得少”与“消耗多”，究竟哪个更关键？应该控制中枢摄食欲望，还是激活外周脂肪组织产热潜能？哈佛医学院Shingo Kajimura教授（脂肪组织能量代谢方向）与密歇根大学Randy J. Shelley教授（食欲中枢与肥胖神经调控方向）围绕“减重疗法的未来——食物摄入vs. 能量消耗”展开了激烈观点交锋。以下为本场辩论的要点整理。

Shingo Kajimura教授强调，脂肪组织不仅是储能库，更是主动调节体温和能量代谢的器官。解偶联蛋白-1（UCP1）是唯一在棕色脂肪组织（BAT）中表达的解偶联蛋白质，有别于解偶联蛋白家族其他成员的功能，UCP1的主要功能是参与BAT的产热调节和能量代谢，以维持机体的能量代谢平衡。面对寒冷或应激，脂肪细胞通过UCP1依赖与非依赖机制产热，提高基础代谢率。特别是BAT细胞在特定刺激下展现多脂滴、线粒体丰富、UCP1高表达，被视为抗肥胖的重要靶点。Kajimura教授研究显示，仅通过增强外周产热，且不改变摄入量，就能实现显著的体重下降和代谢改善。

此外，Kajimura团队揭示了UCP1并非唯一的散热机制，并系统总结了其他3种不依赖UCP1的产热途径——脂肪酸循环、肌酸循环、钙离子循环。这些途径通过ATP的低效利用来释放热量，调节能量效率，特别适用于UCP1功能不全的个体（例如人类的白色脂肪组织）。Kajimura教授强调，这些途径可以通过药物激活，使得原本难以减重的脂肪成为可干预的目标。

Kajimura教授进一步提出了“生物能效”这一概念，即ATP产出与氧耗之间的比率。在肥胖动物模型中发现，提高线粒体效率反而限制了产热；而降低效率（例如通过调控ATP5F1B亚基）则可增强能量散失、提升脂肪氧化，从而促成一种“自我消耗型”的代谢状态。他强调，与其单纯限制进食、依赖意志力，不如激活脂肪组织的产热功能，让身体主动消耗多余的热量。

Randy J. Shelley教授认为，尽管代谢调节机制十分复杂，但在现有所有临床验证有效的减重策略中，控制能量摄入始终是最关键的因素。Randy J. Shelley教授引用了多项大规模临床试验数据，包括胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），强调这些药物通过作用于中枢神经系统的食欲调节区域（如下丘脑和脑干），有效减少进食量，从而实现显著的体重下降。他特别指出，即便是热量摄入的微小变化，也能在长期累积效应下产生明显的体重差异。例如，每天仅减少约11 kcal的摄入量，理论上1年内即可减少约0.45 kg体重，这种“数学精度”有力地支持了摄入控制在减重中的主导地位。

Shelley教授进一步强调，中枢调控路径相较于外周代谢机制，具有更广泛的适用性和稳定性。即使面对“代谢适应”，即身体能量支出降低现象，只要持续抑制食欲以实现负能量平衡，减重效果便可持久维持。此外，当前研究和临床实践已证明，包括GLP-1RA、GIP/GLP-1双激动剂以及三重受体激动剂在内的多种药物，通过长期控制摄入，能够有效防止体重反弹的发生。

Kajimura教授针对Shelley教授强调的中枢摄入控制立场，提出了热量消耗在防止体重反弹中的关键作用，特别是对于“代谢瘦胖型”个体，这些人群通常体重正常但存在胰岛素抵抗、脂代谢异常等代谢紊乱，其心血管风险并不低于传统肥胖者，亟需通过提升能量消耗等手段改善基础代谢状态。

尽管GLP-1类药物主要通过减少摄入发挥作用，Kajimura教授指出，能量消耗同样不可忽视，尤其在维持减重和防止复胖阶段。部分患者减重初期体重下降，但因能量消耗减少，出现肌肉流失及脂肪反弹，进而增加心血管风险，说明“减重不等于长期代谢健康”。他特别强调“适应性产热”被临床低估的现象。动物实验表明，替尔泊肽在缺乏经典产热蛋白UCP1的小鼠中依然能够维持减重效果，这可能指向其具有UCP1非依赖的产热机制。而且，停药后，通过增强外周产热可延缓体重反弹。一项发表在Cell Metabolism的最新研究指出，GIP受体激动剂能激活白色脂肪组织中的钙离子循环，揭示新的外周能量调节靶点，为未来减重疗法提供新的思路。

Shelley教授则认为，尽管外周产热机制研究令人期待，但其临床可操作性和疗效尚需更多证据支持。大脑中枢作为整合饱腹感、快感及能量状态信号的“中央控制塔”，在体重调节中具有不可替代的作用。所有有效的食欲调控手段，无论是行为干预、GLP-1/GIP受体激动剂，还是胃旁路手术，均通过大脑中枢调节摄入而迅速反映在体重变化上。Shelley教授强调，尽管“能量恒定模型”在理论上堪称完美，然而在实际临床应用中，当摄入减少时，机体会通过适当降低能量支出来应对，但这种调整仍不足以全面抵消因摄入减少所带来的总体负能量平衡状态。因此，临床最稳妥且有效的体重管理策略依然是“中枢调控+行为干预”相结合。