编者按：在第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）上，中国原创的首个偏向型胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）埃诺格鲁肽（Ecnoglutide, 曾用名：伊诺格鲁肽）的Ⅲ期临床研究SLIMMER核心数据正式揭晓，相关成果同步发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》。作为该研究的主要研究者，北京大学人民医院纪立农教授在大会期间进行了口头报告（编号164-OR）。
纪教授向全球学界展示：中国原创的偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽作为首个完成Ⅲ期临床研究并获得突破性成果的创新药物，其卓越的减重疗效（安慰剂调整后，降幅达15.1%），并可使92.8%的患者实现有效减重，不仅为肥胖治疗提供强有力的治疗方案，更标志着我国在代谢性疾病领域的创新性药物研发正实现从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。
研究亮点总结
中国首项最大规模偏向型GLP-1RA的Ⅲ期肥胖临床研究：SLIMMER研究证实埃诺格鲁肽在中国肥胖人群实现治疗48周15.4%的减重幅度，92.8%患者达到临床显著减重效果（≥5%）；
机制突破性优势：埃诺格鲁肽选择性激活环磷酸腺苷（cAMP）通路并减少β-抑制蛋白（β-arrestin）募集70%~90%，避免受体快速内化、脱敏，增强疗效同时改善安全性；
代谢综合获益：埃诺格鲁肽组还显著改善了其他关键的心血管代谢风险因素(包括腰围、血压、血脂、HbA1c、空腹血糖、胰岛素水平和HOMA-IR)，同时尿酸水平显著降低，最高达54.3?μmol/L，高尿酸血症发生率更低。
传统GLP-1RA作为非偏向型激动剂，通过同时激活cAMP和β-arrestin双通路发挥作用。然而，β-arrestin的募集会触发GLP-1受体的快速内化与脱敏，如同信号通路上安装了"衰减开关"，可能影响持续传递信号的能力[1]。
以埃诺格鲁肽为代表的偏向型GLP-1RA，通过精准的分子结构优化，实现了信号通路的革新性选择（图1）：
强化cAMP通路：维持胰岛素分泌与血糖控制的核心功能；规避β-arrestin募集：减少70%~90%的β-arrestin结合[2]；突破受体内化瓶颈：延长受体在细胞膜表面停留时间达2倍以上。
这种“选择性激活”的核心价值在于：β-arrestin募集减少导致受体降解减缓，进而使cAMP信号持续性增强，从分子层面解决了传统药物可能出现的脱敏缺陷[1]。这一机制带来了临床价值的显著提升。临床前研究显示，与其他非偏向型激动剂相比，偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽通过减少β-arrestin募集以及GLP-1受体内吞，展现出更好的体重下降和血糖控制[2]。
二、SLIMMER研究：改写肥胖治疗格局的中国证据
作为全球首个针对超重/肥胖人群的偏向型GLP-1RA的Ⅲ期临床试验，SLIMMER研究（NCT05813795）采用多中心随机双盲设计，覆盖中国36个研究中心共664例患者。研究纳入肥胖[体重指数（BMI）≥28 kg/m2]或超重（BMI≥24 kg/m2至<28 kg/m2）且至少有1种体重相关合并症的患者。基线特征显示，患者平均年龄34岁，女性占49.5%，平均体重91.3 kg，平均BMI 32.5 kg/m2。患者接受每周1次埃诺格鲁肽（1.2 mg/1.8 mg/2.4 mg）或安慰剂治疗48周，主要终点为第40周体重较基线的百分比变化及降幅≥5%的受试者比例[3]。研究结果显示：
疗效突破：剂量依赖性减重与代谢综合获益
埃诺格鲁肽可快速持续减轻体重，并呈现显著剂量效应关系：
治疗4周时就出现明显的体重减轻，并在整个试验期间持续。埃诺格鲁肽各剂量组相较安慰剂组均可显著降低体重，且呈剂量正相关。第40周时，埃诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg和安慰剂组体重较基线百分比变化的均值分别为-9.1%、-10.9%、-13.2%和0.1%；第48周时分别为-9.9%、-13.3%、-15.4%和-0.3%（埃诺格鲁肽 vs. 安慰剂，P均<0.0001）（图2）；
第40周时，埃诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg和安慰剂组体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别为76.6%、84.2%、86.7%和16.3%；第48周时分别为77.7%、89.2%、92.8%和13.9%。第48周时，埃诺格鲁肽2.4 mg组体重较基线降幅≥15%和≥20%的受试者比例分别高达63.5%和27.5%。
埃诺格鲁肽显著改善患者代谢综合状况及生活质量：与安慰剂相比，埃诺格鲁肽在多项心血管代谢指标上展现出显著优势，包括空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c、血压、血脂谱以及转氨酶水平等指标。此外，患者的生活质量也获得显著提升，无论是SF-36 v2量表中的身体功能评分，还是IWQOL-Lite-CT量表中的身体功能评分，埃诺格鲁肽组均较安慰剂组有更大幅度的提高。
尤其值得关注的是埃诺格鲁肽组显示出尿酸水平显著降低，最高达54.3?μmol/L，高尿酸血症发生率更低。
另外其在肝脏方面也有显著获益。在基线肝脏脂肪含量≥8%的患者中，治疗40周后，埃诺格鲁肽各剂量组均观察到肝脏脂肪含量相对基线的显著下降（1.2 mg：-30.3%，1.8 mg：-48.5%，2.4 mg：-53.1%）。
安全性和耐受性良好
接受埃诺格鲁肽治疗后最常见的不良事件为胃肠道反应，绝大多数为轻度和中度，主要发生在剂量递增期，并且在较短时间内即可恢复。因不良事件停药的发生率较低，整体安全性和耐受性良好，与其他已上市GLP-1RA药物相似。
主要研究者点评
既往非偏向型GLP-1RA的β-arrestin通路激活如同“信号衰减开关”，导致受体快速内化与脱敏，有可能影响到药物的长期疗效。而埃诺格鲁肽通过分子结构创新，有效维持cAMP信号持续性，这可能是其实现强效减重并改善多重代谢危险因素的核心机制。在此背景下，SLIMMER研究作为迄今中国最大规模的减重Ⅲ期临床研究，其研究结果在ADA年会及全球顶尖医学期刊公布意义非凡，具有三重里程碑意义：01为本土化治疗奠定坚实基础：纳入100%中国人群数据，为国人体重管理提供充分的循证依据；02提供个体化治疗的剂量依据：明确1.2 mg→1.8 mg→2.4 mg剂量梯度的疗效，指导临床精准滴定；03全面改善代谢：研究显示，92.8%患者实现临床显著减重（≥5%），可以满足绝大多数肥胖人群的体重管理需求，同时可改善多重代谢指标，有望为患者带来长期临床结局获益。研究同时证实了偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽可显著改善尿酸水平，降幅最高达54.3?μmol/L，高尿酸血症发生率更低。
展望未来，基于埃诺格鲁肽的独特机制与临床证据，其应用前景广阔：将为超重/肥胖患者带来更有效的体重管理获益；与其他具有充分心肾保护证据的药物联合治疗，有望实现更全面的代谢综合管理目标；其规避受体脱敏的特性可能延长治疗有效期，支持长期应用。作为中国自主研发的偏向型GLP-1RA的代表，埃诺格鲁肽针对不同人群的多项关键临床研究正在积极开展。我们期待未来有更多重要数据公布，为全球代谢疾病领域贡献中国原创的治疗解决方案。
纪教授向全球学界展示：中国原创的偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽作为首个完成Ⅲ期临床研究并获得突破性成果的创新药物，其卓越的减重疗效（安慰剂调整后，降幅达15.1%），并可使92.8%的患者实现有效减重，不仅为肥胖治疗提供强有力的治疗方案，更标志着我国在代谢性疾病领域的创新性药物研发正实现从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。
研究亮点总结
中国首项最大规模偏向型GLP-1RA的Ⅲ期肥胖临床研究：SLIMMER研究证实埃诺格鲁肽在中国肥胖人群实现治疗48周15.4%的减重幅度，92.8%患者达到临床显著减重效果（≥5%）；
机制突破性优势：埃诺格鲁肽选择性激活环磷酸腺苷（cAMP）通路并减少β-抑制蛋白（β-arrestin）募集70%~90%，避免受体快速内化、脱敏，增强疗效同时改善安全性；
代谢综合获益：埃诺格鲁肽组还显著改善了其他关键的心血管代谢风险因素(包括腰围、血压、血脂、HbA1c、空腹血糖、胰岛素水平和HOMA-IR)，同时尿酸水平显著降低，最高达54.3?μmol/L，高尿酸血症发生率更低。
传统GLP-1RA作为非偏向型激动剂，通过同时激活cAMP和β-arrestin双通路发挥作用。然而，β-arrestin的募集会触发GLP-1受体的快速内化与脱敏，如同信号通路上安装了"衰减开关"，可能影响持续传递信号的能力[1]。
以埃诺格鲁肽为代表的偏向型GLP-1RA，通过精准的分子结构优化，实现了信号通路的革新性选择（图1）：
强化cAMP通路：维持胰岛素分泌与血糖控制的核心功能；规避β-arrestin募集：减少70%~90%的β-arrestin结合[2]；突破受体内化瓶颈：延长受体在细胞膜表面停留时间达2倍以上。
这种“选择性激活”的核心价值在于：β-arrestin募集减少导致受体降解减缓，进而使cAMP信号持续性增强，从分子层面解决了传统药物可能出现的脱敏缺陷[1]。这一机制带来了临床价值的显著提升。临床前研究显示，与其他非偏向型激动剂相比，偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽通过减少β-arrestin募集以及GLP-1受体内吞，展现出更好的体重下降和血糖控制[2]。
二、SLIMMER研究：改写肥胖治疗格局的中国证据
作为全球首个针对超重/肥胖人群的偏向型GLP-1RA的Ⅲ期临床试验，SLIMMER研究（NCT05813795）采用多中心随机双盲设计，覆盖中国36个研究中心共664例患者。研究纳入肥胖[体重指数（BMI）≥28 kg/m2]或超重（BMI≥24 kg/m2至<28 kg/m2）且至少有1种体重相关合并症的患者。基线特征显示，患者平均年龄34岁，女性占49.5%，平均体重91.3 kg，平均BMI 32.5 kg/m2。患者接受每周1次埃诺格鲁肽（1.2 mg/1.8 mg/2.4 mg）或安慰剂治疗48周，主要终点为第40周体重较基线的百分比变化及降幅≥5%的受试者比例[3]。研究结果显示：
疗效突破：剂量依赖性减重与代谢综合获益
埃诺格鲁肽可快速持续减轻体重，并呈现显著剂量效应关系：
治疗4周时就出现明显的体重减轻，并在整个试验期间持续。埃诺格鲁肽各剂量组相较安慰剂组均可显著降低体重，且呈剂量正相关。第40周时，埃诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg和安慰剂组体重较基线百分比变化的均值分别为-9.1%、-10.9%、-13.2%和0.1%；第48周时分别为-9.9%、-13.3%、-15.4%和-0.3%（埃诺格鲁肽 vs. 安慰剂，P均<0.0001）（图2）；
第40周时，埃诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg和安慰剂组体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别为76.6%、84.2%、86.7%和16.3%；第48周时分别为77.7%、89.2%、92.8%和13.9%。第48周时，埃诺格鲁肽2.4 mg组体重较基线降幅≥15%和≥20%的受试者比例分别高达63.5%和27.5%。
埃诺格鲁肽显著改善患者代谢综合状况及生活质量：与安慰剂相比，埃诺格鲁肽在多项心血管代谢指标上展现出显著优势，包括空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c、血压、血脂谱以及转氨酶水平等指标。此外，患者的生活质量也获得显著提升，无论是SF-36 v2量表中的身体功能评分，还是IWQOL-Lite-CT量表中的身体功能评分，埃诺格鲁肽组均较安慰剂组有更大幅度的提高。
尤其值得关注的是埃诺格鲁肽组显示出尿酸水平显著降低，最高达54.3?μmol/L，高尿酸血症发生率更低。
另外其在肝脏方面也有显著获益。在基线肝脏脂肪含量≥8%的患者中，治疗40周后，埃诺格鲁肽各剂量组均观察到肝脏脂肪含量相对基线的显著下降（1.2 mg：-30.3%，1.8 mg：-48.5%，2.4 mg：-53.1%）。
安全性和耐受性良好
接受埃诺格鲁肽治疗后最常见的不良事件为胃肠道反应，绝大多数为轻度和中度，主要发生在剂量递增期，并且在较短时间内即可恢复。因不良事件停药的发生率较低，整体安全性和耐受性良好，与其他已上市GLP-1RA药物相似。
主要研究者点评
纪立农 教授
北京大学人民医院
既往非偏向型GLP-1RA的β-arrestin通路激活如同“信号衰减开关”，导致受体快速内化与脱敏，有可能影响到药物的长期疗效。而埃诺格鲁肽通过分子结构创新，有效维持cAMP信号持续性，这可能是其实现强效减重并改善多重代谢危险因素的核心机制。在此背景下，SLIMMER研究作为迄今中国最大规模的减重Ⅲ期临床研究，其研究结果在ADA年会及全球顶尖医学期刊公布意义非凡，具有三重里程碑意义：01为本土化治疗奠定坚实基础：纳入100%中国人群数据，为国人体重管理提供充分的循证依据；02提供个体化治疗的剂量依据：明确1.2 mg→1.8 mg→2.4 mg剂量梯度的疗效，指导临床精准滴定；03全面改善代谢：研究显示，92.8%患者实现临床显著减重（≥5%），可以满足绝大多数肥胖人群的体重管理需求，同时可改善多重代谢指标，有望为患者带来长期临床结局获益。研究同时证实了偏向型GLP-1RA埃诺格鲁肽可显著改善尿酸水平，降幅最高达54.3?μmol/L，高尿酸血症发生率更低。
展望未来，基于埃诺格鲁肽的独特机制与临床证据，其应用前景广阔：将为超重/肥胖患者带来更有效的体重管理获益；与其他具有充分心肾保护证据的药物联合治疗，有望实现更全面的代谢综合管理目标；其规避受体脱敏的特性可能延长治疗有效期，支持长期应用。作为中国自主研发的偏向型GLP-1RA的代表，埃诺格鲁肽针对不同人群的多项关键临床研究正在积极开展。我们期待未来有更多重要数据公布，为全球代谢疾病领域贡献中国原创的治疗解决方案。
国际专家同期专题评论
《柳叶刀》子刊同期特邀英国帝国理工学院Tricia M-M Tan教授进行的题为《偏向型——肥胖GLP-1治疗益处何在？》[4]的专题评论中，指出埃诺格鲁肽作为颇具竞争力的GLP-1类药物新成员，为提升全球肥胖有效治疗的可及性带来希望。
参考文献：
1. Jones B. Br J Pharmacol. 2022; 179(4): 492-510.
2. Guo W, et al.Mol Metab. 2023; 75: 101762.
3. LINONG JI, et al. 164-OR: A Phase 3 Evaluation of CAMP-Biased GLP-1 Anolog Ecnoglutide in Adults with Overweight or Obesity. Presented at 2025 ADA Scientific Sessions.
4. Tan TM. Is biased agonism helpful in the treatment of obesity with the GLP-1 receptor analogues? Online first. June 21, 2025. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00157-3/abstract
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