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细梳SGLT2i安全性，让您安心用好降糖新利器

2022-02-22 13:54:00
作者：国际糖尿病
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编者按:论降糖疗效和心肾获益，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是毋庸置疑的降糖新星。随着SGLT2i的广泛使用，其安全性逐渐成为临床关注的热点。今天，就让我们全面梳理一下SGLT2i的安全性相关证据，从安全性角度出发，更全面地认识这类药物。

SGLT2i总体安全性良好

基于大型随机对照试验（RCT）、荟萃分析以及真实世界研究（RWE）等结果，SGLT2i一直被认为是相对安全的一类新型降糖药。

2021年一项meta分析纳入10项RCT共计71 553例受试者，结果证实SGLT2i总体安全性良好，在任何不良事件（AE）、任何导致停用研究药物的AE和任何导致死亡的AE发生风险方面，SGLT2i与安慰剂组之间均无显著差异。在任何严重AE风险方面，SGLT2i组发生风险甚至略低于安慰剂组（RR 0.92，95%CI：0.90~0.94，图1）[1]。

图1. SGLT2i与安慰剂比较的总体安全性

2021 EASD年会上发表的一项真实世界研究评估了>70岁老年2型糖尿病（T2DM）人群（n=450）使用SGLT2i的有效性和安全性。患者平均年龄74.7岁，接受SGLT2i治疗至少1年。结果显示，老年人群在获得明显降糖疗效的同时安全性和耐受性良好，6个月和12个月时分别仅7.4%和7%患者停用SGLT2i，停药主要原因为药物不耐受和泌尿生殖系统感染（表1）[2]。

表1. 老年T2DM人群停用SGLT2i原因

从以上结果可以看出，SGLT2i类药物总体安全性良好，其不良反应主要为泌尿生殖系统感染等，大多数不良反应通常耐受性良好，且可防可控。下面就对备受临床关注的4大安全性问题进行逐一剖析。

泌尿生殖系统感染

因SGLT2i作用机制主要是增加尿糖排泄，泌尿系统中葡萄糖浓度较高，人们自然担心泌尿系统感染（UTI）风险可能会因此而增加。但实际上，SGLT2i大型RCT研究及荟萃分析均未观察到SGLT2i会导致UTI风险显著增加。例如，在CANVAS研究中，与安慰剂相比，卡格列净不增加泌尿道感染风险（两组中发生率分别为40例/1000患者年和37例/1000患者年，图2）[3]。然而，由于糖尿病患者本身就是UTI高危人群，服药期间仍应注意个人卫生。

图2. SGLT2i治疗的泌尿系统感染发生率

使用SGLT2i治疗可能增加生殖道感染的风险，大多数感染为轻中度，且非剂量依赖性，女性高于男性[4]。建议患者平时注意外阴部卫生，适量饮水。感染可通过标准药物治疗控制，无症状的轻度生殖道感染无需停药，有症状者建议暂时停药，等感染治愈后可继续使用SGLT2i[5]。

低血糖

单独使用SGLT2i不增加低血糖风险，这与其非胰岛素依赖作用机制和肾糖阈保护屏障作用有关。一项>141万人的荟萃分析显示，SGLT2i在单药和联合二甲双胍治疗中与其他口服降糖药相比低血糖风险最低（图3）[6]。但SGLT2i在与胰岛素或磺脲类等促泌剂联用时，可能增加低血糖风险，所以在联合用药时需要考虑减少磺脲类等低血糖风险较高药物的剂量。

图3. SGLT2i单药和联合二甲双胍治疗的低血糖风险

酮症酸中毒（DKA）

SGLT2i在T2DM患者中致DKA的发生率极低，例如卡格列净100 mg是0.07%、300 mg是0.11%，且SGLT2i治疗时DKA发生率没有超过普通糖尿病人群[7]。大多数SGLT2i相关DKA病例发生在长病程、胰岛素停用或减量不合理的T2DM患者中。

DKA是一种罕见但严重危及生命的疾病，故临床应引起足够重视。首先，要识别容易发生DKA的人群（如长期胰岛素治疗的患者突然停药或减量时、碳水化合物摄入明显减少/能量消耗过多者、急性感染或手术患者等）；其次，对已经出现DKA症状的患者要高度警惕，立即停用SGLT2i并及时治疗纠正DKA。

此外，研究显示，SGLT2i诱导的无症状性酮体增加并非坏事！而是与其心脏和肾脏保护作用有关，被认为是心衰风险改善的机制之一。

骨折/截肢风险

目前关于使用SGLT2i对骨折风险的影响研究结果不一致。近日发表于JAMA Netw Open期刊（IF：8.483）的一项研究表明，相比DPP-4i和GLP-1RA，至少在1年时间内，SGLT2i的使用并未增加老年患者的骨折风险（图4）[8]。另外，卡格列净在CANVAS研究中提示骨折风险增加，而在CREDENCE等RCT、RWE研究、荟萃分析中均未发现卡格列净增加T2DM患者的骨折风险[9]。

图4. 骨折发生率的Kaplan-Meier曲线

SGLT2i与截肢风险是否相关，机制不明确，各研究结果也不一致。目前专家观点认为，CANVAS研究的截肢相关风险仅为机会性发现[10]。CREDENCE研究结果未见卡格列净组患者截肢风险增高，提示截肢风险可防可控。纳入超过70万例T2DM患者的真实世界研究显示，无论与非SGLT2i相比，还是与其他SGLT2i相比，卡格列净均不增加膝关节以下截肢风险[11]。荟萃分析证实，卡格列净等SGLT2i不增加截肢风险[12]。中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年7月28日批准更新怡可安?（卡格列净片）中国说明书，去除下肢截肢警示语。