编者按：近年来，随着大量研究开展，人们逐渐认识到餐后1小时血糖（1h-PG）或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）1h-PG的重要价值。在第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2023）上，专门设立了一个专题，三位国际权威专家围绕“1h-PG作为识别血糖异常、并发症和死亡率的一种新型生物标志物”展开学术分享与探讨；另有一项意大利研究发现，钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）与OGTT 1h-PG水平相关。那么，新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）如卡格列净在改善1h-PG方面效果如何呢？下面，我们从1h-PG说起。

为何1h-PG备受关注？大量研究证实其相较其他血糖指标优势显著

研究表明，OGTT 1h-PG≥8.6 mmol/L（155 mg/dl）预测2型糖尿病（T2DM）发生风险的敏感性高于空腹血糖（FPG）、2h-PG或HbA1c[1]，是筛查T2DM高危人群的一种更有效工具[2]。重要的是，许多研究显示，糖耐量正常（NGT）人群1h-PG≥8.6 mmol/L不仅与未来患T2DM风险增加有关，而且能够识别心血管表型较差和不良心血管结局风险升高的人（表1）[3]。CATAMERI研究发现，与空腹血糖受损（IFG）或NGT且1h-PG<8.6 mmol/L者相比，NGT但1h-PG≥8.6 mmol/L者5年内患糖尿病、慢性肾脏疾病（CKD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以及血管僵硬度增加的风险均更高[4-7]。在Malmö预防项目长达39年随访期间，1h-PG≥8.6 mmol/L者进展为糖尿病、发生微血管疾病和死亡的风险显著增加[8]。因此，1h-PG≥8.6 mmol/L可能对早期发现高危人群并进行干预，进而避免发生T2DM及相关并发症具有重要意义。而且，OGTT 1h-PG检测更实用，临床更容易接受，且具有成本效益。

表1. 多项纵向研究评估1h-PG与心血管不良事件和全因死亡率的关系

EASD最新研究发现SGLT1功能多态性与OGTT 1h-PG水平相关

SGLT1通过Na+/K+ ATP酶驱动的主动转运，主要负责肠道对葡萄糖和半乳糖的摄取。编码SGLT1的基因纯合突变（SLC5A1）是导致葡萄糖/半乳糖吸收不良的原因[9]。既往研究表明，SLC5A1的3个错义突变（N51S rs17683011、A411T rs17683430和H615Q rs33954001）的单倍型携带者的OGTT 2h-PG较低，糖耐量减低（IGT）风险下降；孟德尔随机分析表明，通过SGLT1抑制使2h-PG降低20 mg/dl，估计显著降低25年的肥胖、糖尿病、心衰和死亡的发生率（图1）[10]。

图1. 特定SGLT1错义突变患者心血管代谢结局得到改善

意大利学者在本届EASD年会上展示的一项研究探讨了SGLT1上述3个错义突变的单倍型对NGT受试者1h-PG模式的影响[11]。结果显示，NGT-1h低（1h-PG<8.6 mmol/L）组的罕见等位基因频率高于NGT-1h高（1h-PG≥8.6 mmol/L）组。在校正年龄、性别和BMI的logistic回归模型中，罕见等位基因的存在降低了处于NGT-1h高组的风险，且独立于FPG水平（表2）。在遗传风险评分中对3个单核苷酸多态性（SNPs）综合分析发现，罕见等位基因携带者处于NGT-1h高组的风险呈剂量依赖性降低（OR 0.419，95%CI：0.217~0.810，P<0.01）。

表2. SGLT1突变与处于NGT-1h高组风险的关系

作者认为，这些数据表明，SGLT1的遗传突变可能在决定早期餐后血糖变化模式中发挥一定作用；并指出，未来关于这一课题的研究可能会推动针对肠道葡萄糖摄取的新疗法的研发，以预防高血糖环境形成，并提供长期心血管代谢保护[11]。

何需舍近求远？部分SGLT2i如卡格列净就能抑制SGLT1，有效降低餐后血糖

从上述研究可见，选择性抑制SGLT1功能可作为新药物靶点。这一点在SGLT2i的研发历程中已经得以体现。SGLT2i类药物虽然是以SGLT2来命名，但它们对SGLT2和SGLT1都有不同程度的抑制作用，只是不同的SGLT2i对SGLT2/SGLT1的选择性不同（表3）[12]。与安慰剂相比，非高选择性的SGLT2i（如卡格列净，SGLT2/SGLT1选择性约为250倍）对SGLT1具有部分抑制作用，在不增加胃肠道不良反应的前提下，能适度抑制肠道SGLT1，降低餐后血糖；高选择性的SGLT2i（如达格列净和恩格列净，SGLT2/SGLT1选择性≥1000倍）对SGLT1几乎没有抑制作用；而完全的SGLT1抑制剂（如米格列净，SGLT2/SGLT1选择性约0.003倍），由于会导致严重的不能耐受的胃肠道不良反应，最终没能进入临床[12]。研究发现，中-低选择性SGLT2i如治疗剂量的卡格列净在肠道局部形成高药物浓度可部分抑制肠道SGLT1，最大抑制率约为40%~60%[13-16]。而抑制肠道SGLT1对血糖的影响，其中包括降低餐后血糖。

表3. 不同SGLT2i的SGLT2/SGLT1选择性

一项在54例健康受试者中开展的随机、双盲、交叉研究[17]发现，卡格列净300 mg口服，餐后血糖波动和降幅优于达格列净10 mg和安慰剂（图2）。另一项在健康受试者中开展的两阶段交叉研究[18]发现，摄入标准餐后，卡格列净300 mg组的餐后血糖明显低于安慰剂组，餐后1h、2h和6h的平均增量曲线下面积（ΔAUC）分别下降约44%、35%和26%。在45例T2DM患者中开展的研究[19]观察到，卡格列净治疗12周后，膳食耐量试验各个时间点的血糖水平均明显下降，0 min、30 min、60 min和90 min平均降幅分别为17.7 mg/dl、35.8 mg/dl、40.2 mg/dl和37.4 mg/dl，尤以餐后1h-PG降幅最显著，且在既往未用药组（n=15）、α-糖苷酶抑制剂（α-GI）组（n=15）或二甲双胍组（n=15）均明显下降（P<0.01）（图3）。

图2. 治疗剂量的卡格列净口服后，可降低餐后血糖，减少餐后血糖波动

图3. 卡格列净治疗12周显著降低所有患者和各治疗组各个时间点的餐后血糖

一项人体系统葡萄糖动力学（HSGD）模型研究通过再现不同临床试验条件下餐后血糖浓度-时间分布，分析了SGLT1抑制对卡格列净降低餐后血糖作用的贡献度[20]。卡格列净给药后的模拟显示，达到最大葡萄糖浓度（Cmax,glc）的时间（Tmax,glc）延迟呈剂量依赖性，当SGLT1抑制作用被消除时，Tmax,glc延迟消失；使用100 mg和300 mg卡格列净时，肠道SGLT1抑制对Cmax,glc降低的贡献度估计为23%~28%。

Bertram Pitt教授认为，抑制SGLT1还可能为SGLT2i带来额外获益，对心梗和卒中提供更好的保护作用（图4）[21]。这也许能够解释为何不同SGLT2i之间存在心血管结局的差异。

图4. 抑制SGLT1可能为SGLT2i带来额外获益

结语

随着餐后1h-PG这一新指标的应用优势得到越来越多的关注和认可，其在将来临床实践和科研工作中将发挥重要作用。最新研究揭示SGLT1错义突变有可能降低1h-PG升高风险，激发了研究人员对于抑制SGLT1治疗策略的探寻。而在现有降糖药中，部分SGLT2i如卡格列净在强效抑制肾脏SGLT2的同时，可部分抑制肠道SGLT1，已被大量研究证实其可有效降低餐后血糖，尤以降低餐后1h-PG效果显著，故在改善T2DM患者餐后1h-PG方面具有巨大的治疗价值。此外，抑制SGLT1还为SGLT2i带来除降糖外的额外获益。

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