编者按：作为全球规模最大的内分泌领域学术会议之一，第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2023）为大家带来了一场糖尿病研究成果的学术盛宴。其中，胰岛素周制剂创新研发进展备受瞩目，尤其是已递交上市申请的依柯胰岛素（insulin icodec）成为关注焦点。为帮助临床医生了解相关领域最新进展，在会议现场，本刊对南方医科大学南方医院薛耀明教授进行了专访。

《国际糖尿病》：请您谈谈参加此次EASD会议的感受？

薛耀明教授：EASD年会是每年一度的欧洲糖尿病研究盛会，我非常高兴能到现场参会，并感到收获良多。各大奖项是每年EASD年会关注的焦点，今年获奖讲座涵盖1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）及并发症的各个方面。其中，关于T1DM的早期诊断，通过基因多态性探讨早期诊断相关抗体的变化，令人印象深刻。关于T2DM的治疗进展，更简便、更准确的自动化胰岛素输注系统（胰岛素泵）进展颇多，值得临床关注。总之，EASD会议带来了关于T1DM与T2DM、糖尿病发病机制与病理生理等最新进展，是一次非常重要的学术活动。

《国际糖尿病》：在糖尿病治疗中，胰岛素始终保持着非常重要的地位。其中，关于基础胰岛素，您如何看待其对于糖尿病管理的重要性？目前临床实践中存在哪些应用挑战？

薛耀明教授：基础胰岛素是糖尿病患者血糖控制的一个重要治疗方式。在全天胰岛素分泌总量中，基础胰岛素约占50%，其对于控制空腹血糖、稳定基础血糖水平发挥着重要作用。而且，外源性予以基础胰岛素作用较为平缓，低血糖风险较低，是安全有效的控糖方法。因此，在国内外指南的降糖路径中，基础胰岛素均占有重要地位。

然而，我国临床实践中，基础胰岛素的应用仍存在诸多挑战。其中，起始延迟的问题比较突出，很多T2DM患者口服药血糖控制不佳却未能及时起始基础胰岛素治疗，待起始胰岛素治疗时血糖已处于较高水平。这主要是由于对胰岛素认识不足以及对胰岛素使用惰性导致，既有医生因素，也有患者因素，包括对低血糖的顾虑及注射的恐惧等。此外，基础胰岛素应用还存在剂量调整不足、依从性与持续性不佳等问题。值得注意的是，基础胰岛素使用不够简便也是个重要障碍，目前临床应用的基础胰岛素至少需要每天注射一次，如果能减少注射次数，例如每周一次，则可为患者提供更为方便的治疗模式。

《国际糖尿病》：本次EASD年会期间，也有关于胰岛素周制剂的新进展。您如何评价胰岛素周制剂对于糖尿病管理的重要意义？其研发进展如何？

薛耀明教授：随着科技发展，胰岛素制剂也在不断迭代更新。尽管从人胰岛素到胰岛素类似物实现了质的飞跃，但在注射频率上一直没有太大突破。长久以来，基础胰岛素一直受限于每日注射的困扰，胰岛素周制剂的出现对糖尿病治疗非常重要，可减少注射次数、减轻治疗负担，有助于基础胰岛素的及时起始、改善临床惰性、改善治疗的依从性和持续性。

胰岛素周制剂的研发技术主要聚焦在脂肪酸酰化技术与大分子融合技术（Fc融合胰岛素及PEG聚合物连接胰岛素），其中依柯胰岛素已递交上市申请，Efsitora alfa正在进行3期临床研究。依柯胰岛素在中国、美国、欧盟几乎同步递交上市申请，这对于中国糖尿病管理具有重要意义。本次EASD年会上，发布了13项依柯胰岛素相关研究以及2项Efsitora alfa相关研究。

依柯胰岛素基于2项特殊分子设计（通过“间隔子-连接子”连接20碳脂肪酸侧链，氨基酸替换），具有2项生物技术特点（与白蛋白强效、可逆的结合，胰岛素受体介导的清除减慢），发挥1项核心作用机制（从白蛋白结合储库中缓慢、持续地释放活性胰岛素，如“涓涓细流”作用于靶器官和组织）。依柯胰岛素的药代药效学研究验证了满足每周一次注射需求，半衰期为196小时，3~4周后达到稳态，在稳态下一周内降糖疗效分布均匀[1-3]。

5项3期临床研究（ONWARDS 1~5）在T2DM患者中评估了依柯胰岛素在不同治疗背景下，与不同基础胰岛素日制剂对比的疗效和安全性。结果显示，对于既往未使用或已使用胰岛素治疗的T2DM患者，依柯胰岛素均可有效降低HbA1c且低血糖发生率低（图1）[4-8]。其中：
对于未使用过胰岛素的T2DM患者，依柯胰岛素降低HbA1c幅度相较于基础胰岛素日制剂达到优效性，依柯胰岛素治疗的低血糖发生率低，2级或3级低血糖发生率<1事件/患者年；
对于既往使用基础胰岛素的T2DM患者，转换为依柯胰岛素治疗相较于转换为德谷胰岛素治疗在降低HbA1c方面也显示出优效性，2级或3级低血糖发生率<1事件/患者年；

对于既往使用基础-餐时胰岛素方案的患者，依柯胰岛素与甘精胰岛素U100联合餐时胰岛素治疗的降糖疗效相似，2级或3级低血糖发生率相似。

图1. 在未使用与已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，依柯胰岛素均可有效降低HbA1c且低血糖发生率较低

《国际糖尿病》：请谈谈您对胰岛素周制剂有哪些期待？

薛耀明教授：胰岛素周制有望在不久的将来进入临床使用，这种全新治疗模式将带来胰岛素治疗的转型，有益于糖尿病患者。关于胰岛素周制剂在临床中的具体应用，如何应用于患者，如何更好地控制血糖，更方便于患者，仍需要进一步积累循证证据及临床经验。另外，胰岛素周制剂与GLP-1RA周制剂的联合治疗，能否带来更便利、更好的血糖控制，这些问题有待进一步探索。随着科技不断发展，希望胰岛素研发能更上一层楼，更好地模拟内源性胰岛素的生理作用，为患者提供更方便、更有效的治疗方法。

参考文献

1. Pieber TR, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Sep 11. doi: 10.1111/dom.15266.

2. Kjeldsen TB, et al. J Med Chem. 2021; 64(13): 8942-8950.

3. Nishimura E, et al. BMJ Open Diab Res Care. 2021; 9(1): e002301.

4. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1

5. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3

6. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023 Sep 26. doi: 10.7326/M23-1288. ONWARDS 5

7. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2

8. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4

往期回顾

陈璐璐教授：应对基础胰岛素应用挑战，胰岛素周制剂令人期待 | EASD2023

孙子林教授：胰岛素周制剂带来新希望，以患者为中心，改善糖尿病治疗满意度 | EASD2023

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 2 comments