编者按：糖尿病患者常常合并肥胖、高血压、高血脂等多种代谢危险因素，最终引起远期并发症，带来重大疾病负担。所以，糖尿病的管理理念日益更新，国内外指南均推荐2型糖尿病患者（T2DM）应进行多种代谢危险因素的综合管理。然而由于降糖药物作用单一，多重危险因素综合达标率依然很低，而且即使进行了多种危险因素的综合控制，仍然存在较高的心血管残余风险。近年来，随着GLP-1RA的不断问世，糖尿病的综合治疗迎来重大突破。司美格鲁肽等GLP-1RA可显著改善多重代谢因素，具有降糖、减重、降压、调脂等作用，并且具有显著心肾获益、降低心血管残余风险，成为T2DM综合管理的“能手“和”多面手”，极大减轻了糖尿病患者的负担。

糖尿病常合并多重代谢危险因素，带来远期心血管高风险，综合达标是严峻挑战

我国糖尿病人数居全球首位，疾病负担严重。患者常常合并多重代谢危险因素，一项纳入30693例T2DM患者的研究显示，我国T2DM患者近80%合并≥3种心血管危险因素，包括高血压、血脂异常、超重/肥胖及吸烟等[1]。合并危险因素数量越多，患者慢性心脏疾病（CHD）风险越高，74%的T2DM患者为心血管高危和极高危患者[2] （见图1）。

多重代谢危险因素引起心血管疾病风险升高的机制复杂：肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、血脂异常、高血压等均可导致脂肪细胞因子分泌增加，交感活性及肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统、炎症氧化应激等增强，从而引起动脉粥样硬化疾病、血管钙化、向心性肥大、心肌梗死、心力衰竭的发生[3]。
综合改善代谢危险因素可以显著降低心血管疾病风险。多项荟萃分析[4-7]显示，糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压/舒张压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）轻微降低，即带来冠心病、卒中风险的显著下降，体重降低1kg，可以延长患者生存期3-4个月。
然而目前临床T2DM患者代谢综合管理现状严峻，代谢危险因素综合达标率低，药物治疗疗效仍待提升。美国NHANSE成人流行病学调查[8]显示，各项心血管危险因素（包括HbA1c、血压、血脂）均达标的达标率不足20%。我国3B研究中，血糖、血压、血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。同时，即便按照指南推荐严格控制T2DM患者的血糖、血脂、血压，其心血管风险仍高于非糖尿病患者，即患者心血管残余风险仍比较高。纳入27564例接受他汀类药物治疗的ASCVD（心梗/卒中/周围血管病）患者的FOURIER研究[9]显示T2DM合并ASCVD患者在传统治疗下，主要心血管不良事件（MACE）发生率仍高达17%。
所以，提高糖尿病患者综合管理达标率、同时改善多种代谢因素异常，并且减少心血管残余风险，一直是糖尿病管理的重点和难点。2023版ADA指南[10]、2020版中国糖尿病防治指南[11]等国内外指南均推荐，对糖尿病患者进行多种代谢危险因素，包括血糖、血压、血脂、体重的综合管理（见图2）。

GLP-1RA，不断夯实的循证证据诠释了“改善多重代谢因素“的获益

随着研究的不断进展， GLP-1的作用机制不断被发现。多项研究证实GLP-1可通过多种途径调控β细胞功能、 降低血压、调节血脂、减重、减轻炎症反应以及排钠利尿，保护肾脏等。通过作用于多个器官，改善心血管代谢危险因素来发挥心血管保护作用[14]。多项循证证据显示[15-21]，GLP-1RA降糖、调脂、降压、减重疗效显著，单用无低血糖风险、同时具有显著心血管获益。
◀降糖▶
从上市之初迄今，GLP-1RA安全强效降糖已得到大量临床研究的证实。尤其是最新上市的GLP-1RA周制剂司美格鲁肽被证实降糖作用最强，得到权威指南的推荐。在针对我国患者的SUSTAIN  China研究[12]中，对868例接受二甲双胍治疗，但血糖仍未得到控制的T2DM患者（HbA1c 7.0%-10.5%）进行研究，随机接受每周一次的0.5mg/1.0mg的司美格鲁肽或100mg的西格列汀治疗，随访30周，发现司美格鲁肽1.0mg显著降低HbA1c达1.8%，同时，严重或确证低血糖发生风险极低，是强效降糖、安全性高的降糖药物。
◀减重▶
GLP-1RA的减重作用是最先被认可的“多种获益“之一。司美格鲁肽则是被指南认可的减重作用最强的GLP-1RA。SUSTAIN  7研究[13]通过对于1201名采用二甲双胍治疗但血糖仍未得到控制的T2DM患者（HbA1c 7.0%-10.5%；基线体重：95.2kg）的观察，发现每周一次1.0mg的司美格鲁肽治疗40周可显著减重达6.5kg，可显著改善糖尿病合并肥胖患者的疾病预后。
◀改善血压▶
以司美格鲁肽为例，在SUSTAIN 5研究[22][一项3a期，双盲，安慰剂对照试验，纳入397例接受基础胰岛素治疗（联合或不联合二甲双胍）的T2DM患者，接受司美格鲁肽治疗30周]中，观察到其可显著减低收缩压达7.3mmHg。
◀改善血脂▶
司美格鲁肽在SUSTAIN系列研究中，观察到可显著改善血脂谱，包括总胆固醇、甘油三酯、LDL-C等[23-24]（见图3）。

心血管“硬终点“获益、降低残余风险，GLP-1RA成为糖尿病患者综合管理的法宝

GLP-1RA强效降糖、改善体重、血压、血脂等多重危险代谢因素，那么对于临床结局有什么样的获益？这应该是近八年来最值得糖尿病领域关注的重要事件。从LEADER研究（利拉鲁肽的CVOT研究）、REWIND 研究（度拉糖肽的CVOT研究）到司美格鲁肽周制剂的SUSTAIN-6研究，均证实部分GLP-1RA具有显著的心血管长期获益。
以司美格鲁肽的SUSTAIN-6研究[25]为例。这是一项评估司美格鲁肽心血管获益的国际多中心RCT研究。入选3297例合并心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者，中位治疗2.1年发现，在标准治疗（降压、调脂、抗血小板）基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽可进一步显著降低MACE风险达26%（HR=0.74，95%CI：0.58~0.95；优效性检验P=0.02），仅需治疗45人2年，即可减少1例心血管事件。其中，非致死性卒中风险降低达39%，这对于卒中发病率居全球首位的我国来说，无疑是巨大的福音。基于此司美格鲁肽的适应证人群纳入了“降低伴有心血管疾病的T2DM患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险”。
基于多项GLP-1RA的心血管获益研究，糖尿病治疗指南得以不断更新。2023最新ADA指南推荐GLP-1RA作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并糖尿病患者，或糖尿病合并多重危险因素的患者的优选方案。对于无ASCVD/心衰（HF）/慢性肾脏疾病（CKD）患者，推荐考虑降糖减重双重疗效的方案，如GLP-1RA，以实现和维持血糖和体重管理目标。2020 CDS指南同样将GLP-1RA作为T2DM伴或不伴ASCVD/或多个高危因素患者的优选治疗药物。从临床循证实践到权威指南，GLP-1RA推动糖尿病诊疗进入到崭新的时代。

总结

糖尿病患者常合并多重危险因素，国内外指南均推荐针对T2DM患者应进行多种代谢危险因素的综合管理。GLP-1RA安全强效降糖，具有多重代谢获益，包括显著减重、降压、调脂，并且具有显著的心血管长期获益、改善糖尿病患者心血管残余风险，是T2DM综合管理的多面手和重要武器，值得临床重视和合理应用，以改善患者的长期生存。

专家简介

李延兵 教授

二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医

中山大学附属第一医院内分泌科主任

广东省卫生厅内分泌重点实验室主任

广东省医学会内分泌学分会主任委员

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员

中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长

中国胰岛素分泌研究组组长

中国女医师协会糖尿病专业委员会常委

广东省国家级医学领军人才

国家重大慢病重点专项首席专家

J Diabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev

客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、

中华肥胖与代谢病电子杂志副主编

广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员

广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员

广东省干部保健专家组成员、广东省健康教育首席专家

广东省医疗保障医药服务临床专家

《例鉴真知—糖尿病优质管理工程》火热进行中！

为认真贯彻落实《健康中国 2030》行动，规范中国 T2DM治疗路径，由《中华糖尿病杂志》学术指导，北京健康促进会联合多家医疗机构在2023年发起“例鉴真知一糖尿病优质管理工程”项目，旨在提升广大医生对指南的理解认知，推动医生遵循指南规范临床诊疗路径，落实糖尿病综合管理，提升患者综合获益。

2023 例鉴真知敬请关注并期待您的参与！

参考文献：略

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