编者按：糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）的自然病程通常可以分为几个阶段。在前期阶段，个体可能出现胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素状态和葡萄糖耐量异常。这些早期异常可能持续多年并逐渐进展为糖尿病前期，如果糖尿病前期不得到及时干预，很可能进展到明确的糖尿病阶段。此时，个体的胰岛素分泌已经不足以控制血糖水平，并伴随着一系列的代谢异常。同时，糖尿病的演变可能伴随着多个系统的受累，包括心血管系统如冠心病、心肌梗死和卒中，神经系统如感觉异常、痛觉敏感性改变、运动功能受损，肾脏如肾功能不全，眼睛如视力下降和失明等。

在第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD 2023）年会中，我们有幸聆听国际4位专家对T2DM自然病程的深度阐述，现整理核心内容，供读者查阅。

来自斯坦福大学的Sun Kim教授分享了Stanford队列研究的经验，她强调了胰岛素抵抗在糖尿病早期发展中的重要性。胰岛素抵抗是指细胞对胰岛素反应的降低，导致胰岛素信号传导紊乱的现象。胰岛素抵抗与高血压、血脂异常、糖耐量异常和脂肪组织受损等有关，最终导致2型糖尿病（T2DM）和胰岛素抵抗综合征。研究表明，胰岛素抵抗与年龄相关的疾病发生增加相关，如T2DM、卒中、心肌梗死、高血压和癌症。她认为应检测而不是假想存在胰岛素抵抗，因为并非所有的肥胖或超重人群均存在胰岛素抵抗，而且即便是在糖尿病前期胰岛素抵抗也存在异质性。胰岛素抵抗不是一种疾病，而是一种生理状态的描述，涉及多个器官和生物系统。胰岛素清除率在T2DM的较早时期就出现下降。因此，如果条件允许，应量化胰岛素敏感性来监测疾病病程的进展。然而目前临床对β细胞功能的检测仍存在局限性。

来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Femke Rutters教授介绍了Hoorn研究。该研究启动于1989年，一直在探究糖尿病的发病因素和发展过程，研究结果显示，2型糖尿病前期（即空腹血糖受损和葡萄糖耐量异常）的患病率很高，未被诊断的比例也很高，而且还在持续上升。长期高血糖对机体各个系统均产生了损害，包括心血管系统、神经系统、肾脏和眼睛等。多项研究已经证明心理社会因素如睡眠状况、抑郁等与2型糖尿病前期的发生密切相关。因此，在未来更应该注重患者的心理调节与护理，并且Hoorn研究也正在招募新的人群，试图提供心理社会因素与T2DM相关性的证据。

来自意大利比萨大学的Andrea Natali教授介绍了跨度30年的EGIR-RISC队列研究，自2004年至今成果丰硕，已经发表了88篇相关文章，被引用次数高达5731次，有着广泛的影响力。他指出：（1）β细胞对胰岛素抵抗的代偿并不是糖尿病的主要生理过程；（2）空腹和餐后2小时血糖控制的异常是相互独立的现象；（3）空腹高血糖的发生更多地与肝脏胰岛素抵抗相关，而餐后高血糖的发生更多地与外周胰岛素抵抗相关。

来自瑞典的乌普萨拉大学的Lars Lind教授分享了ULSAM研究结果。他认为胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗都与糖尿病的发生有关，而且队列研究的证据发现，胰岛素原和胰岛素抵抗都与不同的心血管疾病的发生密切相关。空腹血糖也有潜力作为未来心血管疾病的生物标志物，对心肌梗死和卒中的影响随着年龄的增长而下降。虽然胰岛素抵抗的存在增加了糖尿病和心血管疾病风险，但没有胰岛素抵抗的肥胖个体患糖尿病和心血管疾病的风险也增加。低水平亚油酸(18:2 n6)和高水平饱和脂肪酸(14:0和16:0)的脂肪酸谱在一定程度上预示着糖尿病和心血管疾病的发生。展望未来，代谢组学和蛋白质组学可能会引导我们更好地理解糖尿病。

采访精粹——如何看待T2DM的发病因素和预后？

会后《国际糖尿病》就T2DM相关话题对Femke Rutters教授进行专访。

国际糖尿病：Hoorn系列研究从多个角度探讨当前的热点话题，您作为主要研究者之一，请您介绍一下该系列研究主要是关于哪些方面的探讨？

Femke Rutters教授：Hoorn研究始于1989年，经过35年的研究。第一阶段研究始于1989年，包含了约2500例50~75岁的受试者，持续追踪以探究糖尿病的发病因素和过程。考虑到真实世界中影响糖尿病的因素在发生变化，从2014年开始我们启动了第二阶段研究，纳入约3000名年龄在40~50岁的受试者，以了解当时的发病因素。目前，我们正在开展第三阶段研究，以探究心理社会因素以及其他因素在糖尿病发病中的作用。

国际糖尿病：Hoorn研究评估了生活中多种因素与代谢疾病的相关性，比如睡眠特征、生活压力、心理压力等，请您分析有哪些常见因素，他们是如何影响代谢疾病的？

Femke Rutters教授：我是一名睡眠和压力研究员，睡眠和压力研究的难题在于它们难以捕捉、测量。我们尝试使用问卷调查的方法显示短时间的睡眠和压力都会对代谢性疾病产生巨大的影响。例如，短时间的睡眠使糖尿病的发生风险增加了1.5倍，也增加其他代谢异常风险。另外，压力也是如此。我们的研究表明，如果经历了多个压力事件，如父母去世，失去住房，均会增加死亡风险。尽管这些因素难以研究，但我认为心理社会因素，如睡眠和压力，在糖尿病的发展中是重要的因素，应该进行更多的研究。

国际糖尿病：我们关注到您在本次大会上还公布一项新的研究，是关于采用7项 PROMIS CATs评估2型糖尿病患者的心理问题，请您介绍研究的主要结果及意义？

Femke Rutters教授：大多数人认为，当要求他们填写问卷调查时会觉得浪费时间，我必须承认这些说法大多是正确的，但这些问卷包含了非常重要的信息，所以我们正在寻找新的技术来使它变得更容易。PROMIS CATs是通过计算机测试糖尿病患者心理问题，使调查问卷简单化和个体化，它不会让您回答所有问题，而是根据每个患者个体情况提出相关的问题，这样可以减少75%~95%的问题数量。
在这项研究中，PROMIS CATs包括7个方面：（1）身体功能；（2）疼痛干扰；（3）疲劳；（4）睡眠障碍；（5）焦虑；（6）抑郁；（7）参与社会角色和活动的能力。我认为这是一个有希望的新进展，可以更加便捷地获取关于压力、睡眠和生活等问题的信息，对于患有糖尿病的人们来说更具建设性。

国际糖尿病：根据Hoorn系列研究结果，您认为2型糖尿病有着怎样的自然病程？可预防可缓解吗？

Femke Rutters教授：这是一个非常难以回答的问题。我认为过去50年发展历程已经证明无法阻止糖尿病患者的增加。糖尿病是一种多因素导致的疾病，仍需更多的研究进一步探索，揭开它神秘的面纱。

总结

T2DM是一种复杂的代谢性疾病，其自然病程包括前期阶段、糖尿病前期和糖尿病发展阶段。了解T2DM的自然病程能够帮助我们更好地认识这一疾病，并采取适当的干预措施，以减少并发症的风险。在预防和管理T2DM方面，个体的健康生活方式、饮食管理和定期监测非常重要。

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