一、热点话题推荐:本届EASD会议GLP-1内容纷呈,心血管获益及其机制备受关注
此次EASD大会关于GLP-1的内容丰富,例如,对降糖以外获益作用机制的专题讨论、Minkowski奖得主关于GLP-1RA对能量和葡萄糖代谢调控新见解的获奖讲座等。请问您对哪些话题特别感兴趣?
纪立农教授:今年EASD会议上与GLP-1或肠促胰素相关的基础和临床研究仍是热门领域,有很多相关摘要、研究结果及研讨会呈现,这意味着人们仍对GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)及与其联合的多受体激动剂抱以浓厚兴趣。临床研究证实,GLP-1RA不仅是非常好的降糖药物,在减重方面也效果显著。在心血管方面,令人兴奋的是,STEP-HFpEF研究[1]发现,在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)合并肥胖患者中,GLP-1RA司美格鲁肽可显著减少心衰症状并改善功能。这更激发了人们对该类药物作用机制的探索兴趣:为何除降糖之外,GLP-1RA还能带来心血管、心衰、肾脏获益?Nikolaus Marx教授:作为一名心脏病学家,我对GLP-1RA的抗动脉粥样硬化和抗炎作用尤其感兴趣。动物实验已提供了很好的证据,GLP-1RA对于延缓动脉粥样硬化斑块进展表现出有益作用;临床研究也显示GLP-1RA可改善炎症标志物。从心血管专科角度,我对此颇为关注。
最新公布的《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》[2]推荐GLP-1RA用于合并心血管高危因素糖尿病患者的首选治疗。您作为参与修订2019年和2023年ESC糖尿病指南的专家,请解释一下指南做出如此推荐的依据是什么?
Nikolaus Marx教授:多项大规模心血管结局研究评估了GLP-1RA在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高危因素患者中的心血管作用,结果一致证实,GLP-1RA类药物可显著降低3点主要心血管不良事件(MACE,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险;大规模meta分析也进一步证实了这种心血管获益。正是基于充分循证医学证据,2023 ESC指南工作组决定推荐GLP-1RA作为合并ASCVD或心血管高危因素糖尿病患者的一线药物,且给予ⅠA类最高级别的强烈推荐。
您认为GLP-1RA心肾获益的可能机制是什么?
纪立农教授:既往研究已证实,GLP-1RA具有明确的心肾保护作用,除改善心血管结局外,还有一定的肾脏保护作用,例如减少白蛋白尿、延缓eGFR下降等。近期公布的STEP-HFpEF研究证实,在心衰占比约半数的HFpEF类型的肥胖患者中,GLP-1RA可带来改善心衰的益处。越来越多证据表明,GLP-1RA具有多重有益效应,其背后机制引起了人们极大的研究兴趣。目前有研究者假设,GLP-1RA不仅通过降低血糖、血压和血脂水平来改善心血管结局,还可能直接影响和改善动脉粥样硬化。但令人困惑的是,在心肌细胞中并没有检测到GLP-1受体的高表达,那么为何GLP-1RA如司美格鲁肽能够对心衰产生有益的作用呢?这是直接效应还是间接作用?具体机制如何?要解答这些问题,仍有待进一步研究探索。二、临床经验分享:GLP-1RA周制剂如司美格鲁肽应用广泛,安全耐受性良好
自首个GLP-1RA药物临床上市已18年,医生积累了大量临床经验。司美格鲁肽是GLP-1RA周制剂的代表,请分享一下您宝贵的临床使用经验?
纪立农教授:目前在临床实践中,GLP-1RA的应用已非常普遍。过去,当糖尿病患者口服药失效后,我们通常会予以起始基础胰岛素或预混胰岛素治疗,而在有了GLP-1RA药物之后,我们通常选择口服药联合GLP-1RA的治疗方式,因这种组合不仅能更好地控制血糖,而且可避免与胰岛素治疗相关的体重增加和低血糖等不良反应。此外,对于合并ASCVD或心血管高危因素的2型糖尿病患者,我们倾向于更早地应用GLP-1RA,因这类药物可提供心血管保护作用。GLP-1RA可单独应用或与其他药物(如二甲双胍、SGLT2i)联合使用。Nikolaus Marx教授:我们科室是一个大规模的心脏病科室,会对所有心血管疾病患者进行糖尿病筛查,一旦确诊2型糖尿病,就会给予GLP-1RA如司美格鲁肽治疗。其中,GLP-1RA在冠心病患者中应用更为普遍,因其在临床上最为多见。基于大规模心血管结局研究的数据,GLP-1RA的心血管安全性良好,伴有心律失常或基线心率加快的患者也可安全使用司美格鲁肽。此外,心衰患者也是优选治疗人群,多项临床研究已证实GLP-1RA具有明确心衰获益。目前指南推荐2型糖尿病合并心衰患者应用GLP-1RA治疗(2A类推荐)。
您对于司美格鲁肽临床使用的最大安全顾虑是什么?有何应对之策?
Nikolaus Marx教授:GLP-1RA的最常见不良事件为胃肠道不良反应,例如恶心、呕吐。医生应对患者进行解释,并从小剂量起始、逐渐增加剂量。就我的临床经验而言,如果做到了这点,随着治疗时间延长,几乎所有患者都可耐受司美格鲁肽治疗。纪立农教授:我对于司美格鲁肽的安全性并没有太大担忧,但临床上确实需注意耐受性问题。从小剂量起始、逐渐增加剂量,有助于提高治疗耐受性。我的经验是,老年患者耐受性通常较差,对老年人群用药要更为谨慎,在开始治疗后应密切观察耐受情况,以便及时调整治疗方案。
三、结语
GLP-1RA药物上市十余年来,热度经久不衰,在本次EASD会议上仍是热门话题。在临床上,GLP-1RA可为糖尿病患者带来多重临床获益,兼具降糖、减重效应,并具有明确的心血管和肾脏获益。其中,司美格鲁肽作为GLP-1RA周制剂的代表,进一步提高治疗依从性,在临床实践中应用广泛,受到医生和患者的高度认可,尤其是在合并ASCVD或心血管高危因素的患者中被推荐为首选降糖药物。司美格鲁肽安全性良好,胃肠道反应多为一过性,且小剂量起始和逐渐加量有助于提高耐受性。今后,随着对GLP-1RA作用机制的深入探索,相信将有更多临床潜力价值有待挖掘,临床医生应好好利用这一治疗利器,在实践中不断摸索优化治疗经验,使更多患者从中受益。
参考文献:
1. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21; 389(12): 1069-1084.
2. Marx N, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Aug 25: ehad192. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.
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