胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）因兼具心肾获益及减重效应，成为近年来备受瞩目的降糖明星。在刚刚结束的第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2023）上，关于GLP-1RA的话题热度持续高涨，相关基础和临床研究进展颇丰。会议期间，本刊对北京大学人民医院纪立农教授和德国亚琛工业大学附属医院Nikolaus Marx教授进行深度访谈，就GLP-1RA热点话题发表见解，并以司美格鲁肽为代表分享GLP-1RA周制剂的临床用药经验。

一、热点话题推荐：本届EASD会议GLP-1内容纷呈，心血管获益及其机制备受关注

此次EASD大会关于GLP-1的内容丰富，例如，对降糖以外获益作用机制的专题讨论、Minkowski奖得主关于GLP-1RA对能量和葡萄糖代谢调控新见解的获奖讲座等。请问您对哪些话题特别感兴趣？

纪立农教授：今年EASD会议上与GLP-1或肠促胰素相关的基础和临床研究仍是热门领域，有很多相关摘要、研究结果及研讨会呈现，这意味着人们仍对GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及与其联合的多受体激动剂抱以浓厚兴趣。临床研究证实，GLP-1RA不仅是非常好的降糖药物，在减重方面也效果显著。在心血管方面，令人兴奋的是，STEP-HFpEF研究[1]发现，在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者中，GLP-1RA司美格鲁肽可显著减少心衰症状并改善功能。这更激发了人们对该类药物作用机制的探索兴趣：为何除降糖之外，GLP-1RA还能带来心血管、心衰、肾脏获益？

Nikolaus Marx教授：作为一名心脏病学家，我对GLP-1RA的抗动脉粥样硬化和抗炎作用尤其感兴趣。动物实验已提供了很好的证据，GLP-1RA对于延缓动脉粥样硬化斑块进展表现出有益作用；临床研究也显示GLP-1RA可改善炎症标志物。从心血管专科角度，我对此颇为关注。

最新公布的《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》[2]推荐GLP-1RA用于合并心血管高危因素糖尿病患者的首选治疗。您作为参与修订2019年和2023年ESC糖尿病指南的专家，请解释一下指南做出如此推荐的依据是什么？

Nikolaus Marx教授：多项大规模心血管结局研究评估了GLP-1RA在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高危因素患者中的心血管作用，结果一致证实，GLP-1RA类药物可显著降低3点主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险；大规模meta分析也进一步证实了这种心血管获益。正是基于充分循证医学证据，2023 ESC指南工作组决定推荐GLP-1RA作为合并ASCVD或心血管高危因素糖尿病患者的一线药物，且给予ⅠA类最高级别的强烈推荐。

您认为GLP-1RA心肾获益的可能机制是什么？

纪立农教授：既往研究已证实，GLP-1RA具有明确的心肾保护作用，除改善心血管结局外，还有一定的肾脏保护作用，例如减少白蛋白尿、延缓eGFR下降等。近期公布的STEP-HFpEF研究证实，在心衰占比约半数的HFpEF类型的肥胖患者中，GLP-1RA可带来改善心衰的益处。越来越多证据表明，GLP-1RA具有多重有益效应，其背后机制引起了人们极大的研究兴趣。目前有研究者假设，GLP-1RA不仅通过降低血糖、血压和血脂水平来改善心血管结局，还可能直接影响和改善动脉粥样硬化。但令人困惑的是，在心肌细胞中并没有检测到GLP-1受体的高表达，那么为何GLP-1RA如司美格鲁肽能够对心衰产生有益的作用呢？这是直接效应还是间接作用？具体机制如何？要解答这些问题，仍有待进一步研究探索。

二、临床经验分享：GLP-1RA周制剂如司美格鲁肽应用广泛，安全耐受性良好

自首个GLP-1RA药物临床上市已18年，医生积累了大量临床经验。司美格鲁肽是GLP-1RA周制剂的代表，请分享一下您宝贵的临床使用经验？

纪立农教授：目前在临床实践中，GLP-1RA的应用已非常普遍。过去，当糖尿病患者口服药失效后，我们通常会予以起始基础胰岛素或预混胰岛素治疗，而在有了GLP-1RA药物之后，我们通常选择口服药联合GLP-1RA的治疗方式，因这种组合不仅能更好地控制血糖，而且可避免与胰岛素治疗相关的体重增加和低血糖等不良反应。此外，对于合并ASCVD或心血管高危因素的2型糖尿病患者，我们倾向于更早地应用GLP-1RA，因这类药物可提供心血管保护作用。GLP-1RA可单独应用或与其他药物（如二甲双胍、SGLT2i）联合使用。

Nikolaus Marx教授：我们科室是一个大规模的心脏病科室，会对所有心血管疾病患者进行糖尿病筛查，一旦确诊2型糖尿病，就会给予GLP-1RA如司美格鲁肽治疗。其中，GLP-1RA在冠心病患者中应用更为普遍，因其在临床上最为多见。基于大规模心血管结局研究的数据，GLP-1RA的心血管安全性良好，伴有心律失常或基线心率加快的患者也可安全使用司美格鲁肽。此外，心衰患者也是优选治疗人群，多项临床研究已证实GLP-1RA具有明确心衰获益。目前指南推荐2型糖尿病合并心衰患者应用GLP-1RA治疗（2A类推荐）。

您对于司美格鲁肽临床使用的最大安全顾虑是什么？有何应对之策？

Nikolaus Marx教授：GLP-1RA的最常见不良事件为胃肠道不良反应，例如恶心、呕吐。医生应对患者进行解释，并从小剂量起始、逐渐增加剂量。就我的临床经验而言，如果做到了这点，随着治疗时间延长，几乎所有患者都可耐受司美格鲁肽治疗。

纪立农教授：我对于司美格鲁肽的安全性并没有太大担忧，但临床上确实需注意耐受性问题。从小剂量起始、逐渐增加剂量，有助于提高治疗耐受性。我的经验是，老年患者耐受性通常较差，对老年人群用药要更为谨慎，在开始治疗后应密切观察耐受情况，以便及时调整治疗方案。

三、结语

GLP-1RA药物上市十余年来，热度经久不衰，在本次EASD会议上仍是热门话题。在临床上，GLP-1RA可为糖尿病患者带来多重临床获益，兼具降糖、减重效应，并具有明确的心血管和肾脏获益。其中，司美格鲁肽作为GLP-1RA周制剂的代表，进一步提高治疗依从性，在临床实践中应用广泛，受到医生和患者的高度认可，尤其是在合并ASCVD或心血管高危因素的患者中被推荐为首选降糖药物。司美格鲁肽安全性良好，胃肠道反应多为一过性，且小剂量起始和逐渐加量有助于提高耐受性。今后，随着对GLP-1RA作用机制的深入探索，相信将有更多临床潜力价值有待挖掘，临床医生应好好利用这一治疗利器，在实践中不断摸索优化治疗经验，使更多患者从中受益。

参考文献：

1. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21; 389(12): 1069-1084.

2. Marx N, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Aug 25: ehad192. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.

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