编者按：2023年第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于10月2-6日在德国汉堡召开，潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科孙晓东教授带领的科研团队给广大读者带来了4项最新研究成果，涉及饮食、代谢、微生物组和肥胖之间的复杂关系。本刊特邀孙晓东教授介绍这4项研究结果并予以精彩点评。
宏基因组和代谢组学分析揭示了生酮饮食的不良风险效益权衡[1]
背景与目的
生酮饮食作为治疗肥胖的潜在策略引起了广泛关注。然而，生酮饮食、肠道微生物和它们的代谢产物在治疗肥胖中的复杂机制关系仍不清楚。本研究旨在探究生酮饮食对肥胖小鼠的肠道微生物和代谢产物的影响。材料与方法
本研究结合了宏基因组学和非靶向代谢组学，探讨了生酮饮食对肠道微生物和代谢产物的影响。给C57BL/6J小鼠提供以下饮食方案之一：正常组，摄取正常饮食；高脂组，摄取含60%脂肪的高脂饮食；生酮组，摄取生酮饮食；高脂-生酮组，从高脂饮食转向生酮饮食。取小鼠肠道内容物，宏基因组测序以评估肠道微生物的组成，并借助LC-MS/MS分析肠道代谢组。
结果
生酮饮食的肥胖小鼠在体重和体脂方面都有显著改善。然而，肠道微生物多样性显著降低，厚壁菌门（Firmicutes）的比例增加，厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）比率达到了247%。生酮饮食改变了葡萄糖、脂质、能量、碳水化合物等多个代谢途径，这些变化与肥胖小鼠肠道炎症和微生态失调有关。此外，生酮饮食增强了胆汁分泌和氨基糖苷类抗生素的生物合成，这可能会损害肠道微生物群，并可能对肥胖小鼠的肠道炎症和免疫有影响。
结论
本研究为基于宿主-微生物相互作用的饮食疗法提供了新的见解，并证明了由生酮饮食引发的微生物在控制肥胖发展中发挥了关键作用。然而，在肥胖小鼠中，生酮饮食的风险超过了其益处，并可能损害微生物和代谢稳态。
12,13-diHOME通过调节Sestrin2介导的AMPK/ULK1/Lipophagy途径，改善肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）[2]
背景与目的
肥胖与NAFLD密切相关。本研究旨在探讨脂质12,13-diHOME是否通过激活Sestrin2介导的AMPK/ULK1途径来保护高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠免受NAFLD损害。
材料与方法
雄性C57BL/6J小鼠（野生型和Sestrin2敲除型）随机分为对照组、HFD组和12,13-diHOME组测量体重、体脂和血液生化参数；采用组织病理学、Oil Red O染色和Masson染色来评估肝损伤。通过Western blot分析了Sestrin2-AMPK/ULK1途径和相关蛋白以及自噬相关分子。
结果
与正常组相比，野生型HFD组的小鼠体重和脂肪质量显著增加，糖耐量和胰岛素敏感性受损。然而，12,13-diHOME治疗并未改善体重、体脂或血糖（P>0.05）。尽管如此，12,13-diHOME治疗显著降低了血液和肝脏中的甘油三酯水平，并改善了胰岛素敏感性和肝功能。HFD小鼠表现出肝脏损伤，包括脂滴增多、脂质积累。12,13-diHOME治疗显著改善了肝损伤、脂质积累。此外，12,13-diHOME治疗增加了肝脏Sestrin2水平，促进了AMPK和ULK1的磷酸化，同时抑制了mTOR的磷酸化，增加了脂滴噬菌标志物Atg7和LC3II，并减少了p62。Sestrin2敲除小鼠HFD后体重、脂肪、肝脂质沉积和肝损伤增加。12,13-diHOME治疗未能改善Sestrin2敲除小鼠的代谢紊乱或肝损伤。
结论
12,13-diHOME通过调节Sestrin2介导的AMPK/ULK1/Lipophagy途径，改善肥胖小鼠的NAFLD。
Sestrin2敲除加重了高脂饮食诱导的雌性小鼠代谢紊乱[3]
背景与目的
肥胖及其相关并发症存在性别差异，研究表明相较于男性，女性不容易出现与肥胖相关的代谢并发症。本研究旨在探究Sestrin2敲除是否会加重高脂饮食（HFD）诱导的雌性小鼠肥胖及其相关并发症。
材料与方法
雌性Sestrin2敲除小鼠与野生型小鼠饲养HFD 12周，然后对小鼠进行代谢表型分析，并对关键代谢组织进行组织病理学及分子分析。
结果
相对于常规饮食的小鼠，HFD饲养的小鼠体重和脂肪质量显著增加。而Sestrin2敲除小鼠在HFD暴露下表现出更多的代谢异常，包括体重和脂肪质量的增加、糖耐量和胰岛素敏感性的受损，以及游离脂肪酸和甘油三酯水平的增加。此外，HFD饲养的Sestrin2敲除小鼠在多个组织方面表现出更严重的损害，包括肝酶升高、尿白蛋白排泄增加、心脏功能障碍，以及肝脏、肾脏和心脏中的异位脂质积累增加。脂肪组织中也观察到更多的炎症和脂质合成。
结论
Sestrin2敲除加重了HFD诱导的雌性小鼠肥胖和代谢紊乱。
KPNA2和p53的协同核转运可防止射血分数保留型心衰（HFpEF）心肌细胞铁死亡[4]
背景与目的
p53依赖性调控心肌细胞铁死亡在肥胖相关HFpEF病理进程中扮演着关键角色。KPNA2作为p53的辅因子，在调控p53核转运方面具有重要功能。然而，KPNA2对p53的动态定位和其在功能上的多层次调控作用尚未明确。本研究旨在探索KPNA2-p53协同核转运对心肌细胞铁死亡的调控机制以及对HFpEF的保护作用。
材料与方法
建立HFpEF小鼠模型，并心肌特异性KPNA2过表达。使用VINNO5系统进行经胸超声心动图检查，通过CODA仪器对小鼠进行非侵入式的血压测量。使用HE、WAG和Oil-red-O染色切片显示心脏组织病理差异。同时采集成年小鼠心室组织、分离的心肌细胞和转染的H9c2细胞进行生化分析。
结果
研究发现HFpEF心脏中KPNA2表达下调，而心肌细胞中KPNA2过表达有助于减轻HFpEF诱导的心脏损伤，提高心脏功能并减少代谢紊乱。HFpEF时KPNA2的缺失导致心肌细胞氧化应激诱发线粒体功能障碍，而KPNA2过表达的心肌细胞则得到缓解。值得注意的是，HFpEF处理后KPNA2和p53的协同核转运受阻，胞质中二者的积聚加剧了HFpEF期间心肌细胞的铁死亡。
结论
KPNA2与p53的协同核转运有助于防止心肌细胞的铁死亡，延缓HFpEF的发展。干预KPNA2的表达或其与p53之间的相互作用可能是治疗HFpEF的重要策略。
专家点评
孙晓东教授
潍坊医学院附属医院
肥胖症已经成为全球公共卫生难题之一。生酮饮食通过限制碳水化合物的摄入，改变能量代谢方式，被广泛认为有助于减重。然而，通过宏基因组和代谢组学分析，观察到肠道微生物多样性和代谢功能的变化，提示生酮饮食的风险可能会超过其益处。因此，需要进一步的研究来更全面地了解生酮饮食对微生物及代谢的长期影响，以更好地权衡其在治疗肥胖的风险和益处。
此外，研究还发现12,13-diHOME能够通过激活脂滴自噬作用来减轻肥胖相关NAFLD；关于分子Sestrin2和KPNA2的研究也提供了有关肥胖和心衰之间关系的新见解。这些研究为我们提供了深入了解饮食、代谢、微生物组和肥胖之间复杂关系的机会。然而，需要进一步的研究来验证这些发现，并深入探讨如何将其应用于实际临床实践，以预防和治疗肥胖及其并发症，从而促进人类健康。
研究团队及作者介绍
潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科成立于1995年，是山东省医药卫生重点学科、山东省糖尿病与代谢疾病临床医学研究中心分中心、国家临床药物试验基地、潍坊市重点实验室、潍坊市重点专科、泰山学者和鸢都学者设岗学科。科室现开放床位55张，博士11人，博士生导师2人，泰山学者青年专家1人，齐鲁卫生与健康杰出领军人才1人，鸢都学者1人。2010年前瞻性开始进行“围手术期血糖管理”多学科协作工作，达国内领先水平；2012年开展肥胖症基础与临床研究；2016年设立甲状腺疾病、糖尿病足、骨质疏松症和代谢性骨病亚专业；2018年开展双侧肾上腺静脉采血和基因的高通量测序工作；2019年积极推进内分泌相关疾病多学科诊疗工作；2020年获批“山东省高校肥胖/代谢综合征井发症研究创新团队”；2023 年度获“山东省优秀研究生导学团队（肥胖/代谢综合征并发症导学团队）”。
科室坚持医教研并重，承担国家自然科学基金及省部级课题18项，国家级/省级继续教育8项，发表SCI收录文章100余篇，连续11年在欧洲糖尿病年会进行口头发言，全国内分泌代谢病领域论文学术影响力百强，研究成果荣获国际学术“Best Researcher Award”、山东省高校科学技术奖及山东省医学科技奖。
孙晓东 教授
潍坊医学院附属医院
医学博士，主任医师，博士研究生导师，潍坊医学院附属医院临床医学研究中心主任，内分泌代谢病科副主任，泰山学者青年专家，齐鲁卫生与健康杰出青年人才，山东省优秀研究生导师，山东省中青年优秀保健人才，山东省高校肥胖/代谢综合征并发症研究创新团队带头人，山东省医师协会代谢病与康养医师分会副主任委员，山东省医师协会内分泌学会委员，山东预防医学会糖尿病防治分会委员。主持/参与国家自然科学基金项目7项，已发表SCI学术论文80余篇，包括JAMA Pediatrics、Diabetes、JCEM等内分泌Top杂志，连续11年受邀参加欧洲糖尿病年会进行大会交流。石峻峰
潍坊医学院附属医院
理学博士，毕业于中国科学院海洋研究所，潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科讲师，山东省康复医学会内分泌与代谢病分会委员，欧洲糖尿病协会（EASD）会员，中国动物学会/山东省医学会会员。近5年参与发表高水平SCI论文10余篇，主持/参与国家自然科学基金3项，山东省自然科学基金2项。研究方向为肠道微生物与代谢性疾病。主要依托多组学的生物信息学分析，探究肠道微生物在代谢性疾病发生发展中的作用。张静文
潍坊医学院附属医院
理学博士，潍坊医学院附属医院内分泌代谢病科助理研究员，毕业于山东师范大学，博士期间先后在美国密西西比医学研究中心及南佛罗里达大学联合培养。主要从事衰老与心血管疾病的能量代谢功能稳态维持及失调机制研究。参与国家自然科学基金1项，主持山东省医药卫生科技发展计划项目1项，发表SCI收录文章20余篇。阚成霞
潍坊医学院附属医院
医学硕士，潍坊医学院附属医院临床医学研究中心医师。参与国家自然科学基金1项，山东省医药卫生科技发展计划项目1项，已参与发表SCI文章30篇，其中，以共同第一作者在JAMA Pediatrics发表论著1篇，中文核心期刊文章2篇。张克馨
潍坊医学院附属医院
2022级潍坊医学院内分泌专业学术型硕士研究生，研究方向为肥胖/代谢综合征及其并发症，以第一作者发表SCI论文 7篇，包括JAMA Pediatrics；参与发表SCI论文8篇。2023年6月于上海参加第十一届CODHy大会。罗由红
潍坊医学院附属医院
2021级潍坊医学院内分泌专业学术型硕士研究生，研究方向为肥胖/代谢综合征及其并发症，发表SCI论文3篇。在校期间获得两次研究生学业奖学金。参考文献：
1.Sh J,et al.The metagenomic and metabolomic analysis supports unfavourable risk-benefit balance of the ketogenic diet .Presented at ESAD 2023,SO#554.
2.Zhang K,et al.12,13-diHOME ameliorates non-alcoholic fatty liver disease by regulating sestrin2-mediated ampk/ulk1/lipophagy pathway in obese mice.Presented at ESAD 2023,SO#1000.
3.Kan C,et al.Sestrin2 knockout exacerbates high-fat diet induced metabolic disorders in female mice .Presented at ESAD 2023,SO#571.
4.Luo Y,et al. Interdependent nuclear co-trafficking of KPNA2 and p53 prevents cardiomyocyte ferroptosis during heart failure with preserved ejection fraction.Presented at ESAD 2023,SO#973.
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