编者按

在近日召开的2023 EASD年会上，胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）类药物的临床研究颇受关注。其中，一项开放标签随机对照临床研究（RCT）显示，采用更慢、更灵活的剂量滴定方案起始司美格鲁肽治疗，受试者依从性更好，且不良事件减少，未明显影响疗效；司美格鲁肽真实世界证据SURE研究的事后分析揭示，成人2型糖尿病（T2DM）患者从其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗可能会带来额外益处，且未观察到新的安全性问题。这些研究发现从不同角度丰富了GLP-1RA的临床应用证据，可供大家借鉴。本文对这两项研究进行介绍，并邀请北京医院·国家老年医学中心郭立新教授予以精彩点评。

专家点评

GLP-1RA是近年来在临床上得到广泛应用的一类降糖药物，除了降糖以外，其还具有多重额外获益。在GLP-RA实际临床应用过程中，需重点关注T2DM患者的以下情况：①消化道不良反应；②体重优化评估结果；③低血糖发生风险是否相对较轻；④依从性及卫生经济学；⑤其他临床改善，如心血管危险因素的获益。

本届EASD年会上，一项以色列研究发现，相比于常规剂量调整方案，采取更低、更缓慢、灵活的GLP-1RA司美格鲁肽的剂量调整方案，能够提高患者治疗的依从性，且可减少不良反应。同时，两组受试者的HbA1c降幅相当。因此，这种灵活的司美格鲁肽剂量调整方案临床效果良好，患者依从性更高。

另一项研究为真实世界SURE研究的事后分析，当糖尿病患者从其他GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽等）转换为每周一次的司美格鲁肽治疗后，观察到HbA1c进一步下降，低血糖风险未增加，患者依从性仍然良好。该研究表明，从另一种GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗，可以提高相当一部分患者的HbA1c达标率，基线HbA1c不达标的患者中有33%实现HbA1c<7%，这是一种非常显著的获益。

综上，这两项研究提示我们，灵活的GLP-1RA剂量调整，以及选择合适的GLP-1RA制剂，对于获得更加良好的临床效果、提高患者依从性具有非常重要的意义。

在GLP-1RA起始剂量递增期间，患者可能会发生胃肠道不良事件，并可能导致治疗中断，因此受到临床的重视。以色列研究者R. Eldor等人在本届EASD年会上发布了一项开放标签的RCT研究[1]，将T2DM患者随机分配到司美格鲁肽说明书推荐剂量滴定组，或缓慢、灵活剂量滴定组。每两周随访一次，持续26周。其中，说明书推荐剂量滴定为起始0.25 mg每周一次，4周后增至0.5 mg每周一次，此后1 mg每周一次。

研究纳入53例依据说明书滴定和51例灵活缓慢滴定的受试者。两组基线特征相似（平均年龄58.2±9.9岁，52%为男性，BMI 32.3 ± 4.0 kg/m2，HbA1c 7.93% ± 1.67%）。

与说明书滴定组相比，灵活滴定组安全性更好，两组因胃肠道不良事件退出的患者分别有9例（17%）和1例（2%），灵活滴定组患者更少报告发生恶心[34/53 (64.2%) vs. 23/51 (45.1%)，P=0.051]或乏力[13/53 (24.5%) vs. 5/51 (9.8%)，P=0.047]，发生恶心的天数也更少（2.88±5.12天 vs. 6.3±8.75天，P=0.017）。

26周随访结束时，两组其他安全性数据相似，HbA1c和BMI水平也相似。说明书滴定组平均司美格鲁肽使用剂量低于灵活滴定组（0.79±0.41 mg vs. 0.93±0.19 mg，P=0.03）。

该结果提示，采用更慢、更灵活的剂量滴定方案起始司美格鲁肽治疗，受试者依从性更好，且不良事件减少，未明显影响疗效。

本届EASD年会发布了SURE真实世界项目汇总数据的前瞻性事后分析[2]。这是一项在10个国家开展、纳入9项真实世界研究、持续约30周的研究，调查了成人T2DM患者由其他GLP-1RA转换为每周一次的司美格鲁肽治疗的相关结局。研究终点包括基线至研究结束时HbA1c变化、体重变化、HbA1c<7%的百分比、体重改变超过5%以及安全性。

该分析共纳入651例转换为司美格鲁肽治疗的T2DM患者，其中64%从利拉鲁肽转换而来，31%从度拉糖肽转换而来，患者平均年龄60岁，男性占53%。研究结束时，基线HbA1c≥7%的受试者中，33%实现HbA1c<7%，28%体重减轻超过5%（图1）。安全性方面，20%受试者报告了不良事件，仅3%停药，仅2%报告至少1次低血糖发作，11例低血糖发作中8例使用了胰岛素。

图1. 从其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗30周，HbA1c和体重显著下降

该结果提示，对于成人T2DM患者，从其他GLP-1RA转换为每周一次的司美格鲁肽治疗可能会带来额外益处，且未观察到新的安全性问题。

参考文献：

1. R. Eldor, et al. 658 - A randomised controlled open label trial examining the safety of label-recommended semaglutide 1mg dose escalation vs a slower and flexible titration regimen. SO 47 Incretin trials: trying new directions. EASD Annual Meeting 2023.

2. G. Rudofsky, et al. 662 - Glucagon-like peptide-1 receptor agonist-experienced adults with type 2 diabetes switching to once-weekly semaglutide: post hoc analysis of the real-world SURE programme. SO 47 Incretin trials: trying new directions. EASD Annual Meeting 2023.

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