编者按：肥胖已经成为世界上最大的健康问题之一，许多研究人员专注于开发预防性干预措施和治疗方法来解决这个问题，然而，肥胖本身已经被证明对治疗有很大的抵抗力。肥胖主要导致心血管疾病、2型糖尿病、骨关节炎和癌症等多种疾病，影响患者生活质量和预期寿命。在本届EASD会议中，来自德国慕尼黑亥姆霍兹代谢性肥胖和血管疾病研究所的Matthias Blüher教授和瑞典卡罗林斯卡学院的Mikael Ryden教授围绕肥胖异质性这一主题进行了精彩阐述。大会现场，《国际糖尿病》特邀Matthias Blüher教授接受专访。

代谢健康型肥胖:事实还是虚构?

Matthias Blüher教授提到肥胖不仅关系到美的问题，还与健康息息相关，如肥胖可导致心血管疾病、脂肪性肝病、骨关节炎、哮喘、睡眠呼吸暂停综合征等，进而缩短患者寿命。减重和降低心血管风险是目前糖尿病管理的热点。有研究显示，20%~30%的体重减轻与生存率提高有关；与体重指数（BMI）<25 kg/m²的人相比，肥胖的人尽管减轻体重也会减少预期的寿命。随着对肥胖的深入研究，人们发现肥胖患者有不同的代谢状态，即存在不同的亚型，一部分肥胖者临床表现接近正常人群，为代谢健康型肥胖(MHO)，一部分则是代谢异常型肥胖（MUO），这2种状态均存在单个或多个代谢异常状态。
研究显示，MHO人群冠状动脉钙化风险增加、左心室质量指数和二尖瓣E/A比降低。一项荟萃分析发现，代谢健康型肥胖者（MHO）患病率为35%，男性患病率为2%~19%，女性患病率为7%~28%，总的来说，MHO在女性中似乎比男性更普遍，且主要是绝经前女性的一种表型。
目前不能断言MHO是一种良性疾病，其标准是不一致，且缺乏一个通用的定义。由于肥胖与多种疾病相关，增加体力活动可降低胰岛素抵抗，因此让MHO人群参与包括锻炼在内的体重管理是有必要的。值得注意的是，当体育活动停止或减少时，MHO有发展为MUO的趋势。促炎、致糖尿病和致动脉粥样硬化的危险因素促进MUO的发展。另外，异位脂肪和脂肪组织功能受损可能导致全身胰岛素抵抗、脂毒性和促炎状态，可能在MHO发展为MUO的过程中发挥作用。综上，Matthias Blüher教授认为：（1）MHO是一种短暂表型，增加发生心血管代谢疾病的发生风险；（2）MHO可以阐明脂肪累积、不良脂肪分布、脂肪组织功能障碍如何导致代谢和心血管异常的机制；（3）应建议对MHO患者进行及时、个性化的减重管理，以预防远期代谢性并发症。

肥胖患者内在脂肪组织功能障碍及其并发症

Mikael Ryden教授认为白色脂肪细胞是一种专门储存（以甘油三酯形式）和调动（以脂肪酸形式）能量的细胞，其在维持全身能量平衡中有重要作用。白色脂肪代谢功能障碍是胰岛素抵抗和相关代谢紊乱发生发展的重要因素。过量的白色脂肪组织（WAT）会导致脂肪细胞肥大和慢性低度炎症。

脂肪细胞大小和周转率是决定白色脂肪细胞代谢和脂肪量的主要因素，其改变与病理状态密切相关。多项研究表明，脂肪细胞增大与代谢紊乱呈正相关，增加胰岛素抵抗、T2DM、血脂紊乱和高血压风险。脂肪组织可以通过两种方式变大，即脂肪组织肥大（肥大性WAT）或脂肪组织增生（增生性WAT），肥胖症患者中通常同时存在WAT肥大和WAT增生。在内脏区域，只有严重肥胖的个体才会出现脂质周转率下降的现象。这种区域性差异可能解释了为什么在超重或肥胖的个体中，内脏的脂质动员通常比皮下WAT更快，也可以部分解释为什么内脏脂肪比皮下脂肪更有害。因为内脏脂肪活跃的高脂肪酸通过门静脉输送到肝脏，从而对肝脏代谢产生直接影响。对皮下WAT的队列研究表明，无论体重如何变化，随着年龄的增长，脂质周转率都会下降（即脂龄增加），从而增加血脂异常风险。

专访精粹：揭晓肥胖的秘密，初见曙光！

肥胖是多种慢性疾病的共同基础，它带来什么危害？当前的治疗有哪些挑战和新发展？围绕研究者和临床医生关心的肥胖问题，本刊在EASD大会现场特别专访了Matthias Blüher教授。Matthias Blüher教授在德国莱比锡最大的肥胖治疗和研究中心任职，是德国慕尼黑亥姆霍兹代谢性肥胖和血管疾病研究所的负责人。

《国际糖尿病》：肥胖是许多慢性疾病的共同基础，您在相关领域已经进行了大量的研究。基于您的经验和研究发现，您认为长期肥胖会带来什么危害？

Mattias Blüher教授：肥胖与超过60种疾病相关，如2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝病、骨关节炎和抑郁症、睡眠呼吸暂停症，以及其他一些癌症。因此，我担心随着肥胖人群的扩增，2型糖尿病和某些癌症的发病率也会随之增加。

《国际糖尿病》：从简单的角度来看，体重增加并最终导致肥胖是长期能量正平衡的结果，但肥胖的发病机制已被证明比这更复杂。除了环境和心理社会因素外，肥胖易感性也参与其中。肥胖易感性基因导致疾病的病理生理机制是什么？

Mattias Blüher教授：我认为如果没有正能量平衡就不会有肥胖。正能量平衡是由于摄入过多高热量食物、代谢缓慢和运动不足所引起的。但问题不在于这些因素是否导致失衡，而在于为什么会有失衡，不仅有心理、社会因素，还有遗传因素。这些遗传因素可能导致食欲亢进、代谢缓慢和运动不足的易感性。然而，与这些因素有关的基因非常不清楚。目前只了解一小部分单基因性肥胖，如瘦蛋白（leptin）、POMC基因、MC4受体和leptin受体，这些基因会影响食欲和饱腹感。

《国际糖尿病》：在过去的半个世纪里，在管理与超重密切相关的情况方面取得了巨大进展，例如高血压、成年发病糖尿病和高胆固醇，而肥胖本身被证明非常难以治疗。目前肥胖治疗有哪些挑战和新进展？

Mattias Blüher教授：肥胖治疗的主要挑战之一是体重增加是人类生命和生存的主要本能反应，因为无论节食还是接受减重手术，我们的身体都会试图维护其一直以来的最高体重。我们可能通过药物疗法、减重手术等抵抗这种调节机制。我认为很好地理解这种体重防御机制，使其成为治疗目标，有助于肥胖的管理。在此次EASD会议上已经了解到，针对肠促胰素的药物，如双重激动剂、三重激动剂或联合使用是未来治疗肥胖有效和安全的策略。

结语

肥胖是许多慢性疾病的共同基础，与超过60种疾病相关联，影响全球超过6.5亿人，带来沉重的疾病负担和健康经济负担。肥胖是生物、环境和社会因素共同作用导致正能量平衡的结果。更好地理解体重防御机制有助于探索减重治疗药物的研发和应用。

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