编者按：胰高血糖素样肽1（GLP-1）是人体肠道分泌的内源性激素，在胰岛β细胞的分化以及胰岛素和胰高血糖素的平衡调节方面发挥非常重要的作用，可增加胰腺β细胞中胰岛素的分泌，降低胰腺α细胞中胰高血糖素的分泌，通过协调2种激素分泌来降低血糖；同时，GLP-1还具有延缓胃排空和抑制食欲的作用。因此，目前GLP-1已经成为治疗肥胖症和2型糖尿病（T2DM）的有力靶点，主要研发方向包括双靶点、多靶点以及口服剂型的创新。在今年的美国糖尿病协会（ADA）大会上，首款非肽类口服GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）Orforglipron两项2期临床试验数据公布，均达到了疗效评估的主要和次要终点，并在至少有一种体重相关合并症的超重或肥胖成人受试者中显著降低体重高达近15%。《国际糖尿病》有幸邀请到中国人民解放军总医院母义明教授，为我们详细解读这两项重磅研究，深入分析Orforglipron在减重降糖领域的现在和未来。

GLP-1RA类减重降糖药物百花齐放  口服小分子GLP-1R靶点新药独领风骚

母义明教授

作为治疗肥胖症和T2DM的热门靶点，GLP-1备受关注，目前国内外临床已有很多人源性肽类GLP-1RA上市。多项研究已经证明GLP-1RA具有良好的降糖效果，且能够显著减轻体重，此外，还可降低血压、改善血脂紊乱等。因此，近年来GLP-1RA药物研发百花齐放，包括双靶点、多靶点以及口服剂型等新药创新也不断涌现。
令人欣喜地是，药物研发如火如荼，相关治疗理念也发生了根本性的改变。过去，糖尿病药物从提取的动物源性或人源性激素，发展到人工合成激素，已经是很大的进步，但肽类制剂在使用方面仍有其局限性。例如，目前国际上已获批的GLP-1RA类降糖及减重新药利拉鲁肽和司美格鲁肽，二者均为皮下注射。虽然司美格鲁肽也有口服剂型，但必须在空腹或使用其他药物前至少30分钟，以不超过120 ml的白开水服用[1-2]；此外，肽类物质生物利用度比较低，仅为1%[2]。
目前研发的更加先进的小分子化合物可以克服上述不足。作为非肽类物质，不会被酶降解，在体内更加稳定。目前，小分子GLP-1R靶点新型药物的研发已进入“快车道”，其中口服小分子GLP-1R靶点新型药物Orforglipron（LY3502970）备受瞩目，正在开展用于成人肥胖和超重以及T2DM的口服治疗临床研究，目前降糖及减重适应症的研发已进入临床3期。
目前我国已批准9种GLP-1RA类药物用于临床治疗T2DM，这类药物虽然均基于激活体内GLP-1R而发挥降糖作用，但由于药物自身结构和天然GLP-1氨基酸同源性的差异，导致不同种类GLP-1RA药物在体内的药代动力学过程差异较大[3]。而Orforglipron在2期研究中取得令人瞩目的结果，有赖于其具有不同于其他GLP-1靶点药物的独特机制。
Orforglipron是一种GLP-1RA部分激动剂，能高效且有选择性地结合其他B型G蛋白偶联受体（GPCRs），从而达到有利于口服给药的药代动力学特征[4]。半衰期为29~49小时，因而支持每日一次服药，而且服用时不限制食物、水或其他药物，可在餐前或餐后服用，为患者用药带来极大便利。

图1. Orforglipron化学结构

9个月减重15% Orforglipron 2期临床数据显示肥胖/超重、T2DM人群双重获益

母义明教授

在今年的ADA大会上公布了2项Orforglipron 2期、双盲、随机、安慰剂对照临床研究数据，分别在肥胖/超重以及T2DM人群中进行探索，让我们一睹为快！
首先看GZGI研究。在肥胖或超重的受试者中进行为期36周的试验，以证明Orforglipron（OFG）在减轻体重方面优效于安慰剂（placebo）[5]：入组标准为体重指数≥30 kg/m2或≥27 kg/m2并伴有≥1种合并症、HbA1c<6.5%、随机分组前3个月体重稳定的肥胖或超重患者，排除估计肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2的患者。最终共纳入272例患者；235例（86.4%）完成了研究；207例(76.1%)完成治疗。受试者的平均基线体重为109公斤。其他基线特征如表1所示：

表1. GZGI研究基线特征

※Age，年龄（岁）；Female，女性比例；Weight，体重；BMI，体重指数；HbA1c，糖化血红蛋白；eGFR，估计肾小球滤过率；Ethnicity，种族；Hispanic or Latino，西班牙裔或拉丁裔；Not Hispanic or Latino，非西班牙裔或拉丁裔。

研究结果表明，在第26周的主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%~12.6%，安慰剂组仅为2.0%。Orforglipron组体重在36周时持续下降，所有剂量的受试者体重均有所降低，减重范围为9.4%~14.7%，而安慰剂组的体重仅减少了2.3%。在不同剂量组别中，最高达92%的受试者体重下降至少5%，最高达75%的受试者体重下降至少10%（图2）。

图2. GZGI研究结果

口服制剂能达到接近15%的体重下降幅度，效果非常显著；而且Orforglipron减重的达标率高，最高可达92%，即几乎所有的超重或肥胖的人群的体重都能下降至少5%。
再来看GZGE研究。在T2DM受试者中，对比了每日口服Orforglipron与安慰剂和度拉糖肽在第26周的有效性和安全性[6]：入组标准为通过饮食和运动治疗±二甲双胍血糖仍然控制不佳的成人T2DM患者（HbA1c 7.0%~10.5%），体重指数≥23 kg/m2，排除了eGFR<30 mL/min/1.73 m2患者。最终共纳入383例患者，其中303例（79%） 完成了26周的治疗，352例（92%）完成了研究。患者基线如下：

表2. GZGE研究基线特征

※Age，年龄（岁）；Female，女性比例；T2Dduration，T2DM病程（年数）；HbA1c，糖化血红蛋白；weight，体重；BMI，体重指数；Metformin use，二甲双胍使用

研究结果显示，与基线相比，HbA1c平均降低2.1%（与安慰剂相比，治疗差异为-1.7%）；平均体重下降高达10.0%（与安慰剂相比，治疗差异为-7.8%）；超过90%的受试者达到HbA1c<7%（图3），而且呈现剂量依赖效应。

图3. GZGE研究结果

这项研究观察到的Orforglipron在T2DM患者中的疗效同样突出：HbA1c下降了2.1%，安慰剂校正后下降1.7%，降幅几乎达到胰岛素的降糖效果，达标率超过90%。
安全性方面，2期研究中Orforglipron的总体安全性特征与GLP-1RA类药物已确立的特征一致，并且在肥胖或超重和T2DM研究人群之间未观察到显著差异[5,6]。胃肠道症状是常见的不良事件，包括恶心、便秘、呕吐、腹泻等，其他不良反应罕见。胃肠道反应通常出现在给药的初始阶段，通常为轻到中度，随着剂量逐渐递增、受试者逐渐耐受，发生率下降。不良事件发生率与处于相似开发阶段的其他GLP-1受体激动剂相似[7]。

纳入中国患者 期待Orforglipron 3期临床结果更上一层楼

母义明教授

上述2期研究在样本量较大的情况下，采用不同的药物剂量，证实Orforglipron具有令人惊喜的减重和降糖效果，且疗效具有剂量相关性，同时安全性良好，取得了令人瞩目的成功，为已经启动的3期研究奠定了良好的基础。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示[8]（表3），3期、随机、双盲研究（ATTAIN-1）旨在于肥胖或超重伴体重相关合并症的成人受试者中评价每日一次口服Orforglipron与安慰剂相比的有效性和安全性，以证明6 mg、12 mg和/或36 mg每日一次Orforglipron胶囊在控制体重方面优效于安慰剂。我们欣喜地看到，3期研究拟在国际入组3000名患者，其中中国入组280名患者，随着中国患者群体的纳入，可以更广泛地验证药物的有效性，并在延长的研究时间中进一步证实和探索其安全性。此外，比较Orforglipron与安慰剂对合并肥胖或超重的T2DM受试者的有效性和安全性的3期、随机、双盲研究（ATTAIN-2）也在进行中。

表3. ATTAIN-1、ATTAIN-2研究公示

总结

小分子GLP-1R靶点新型药物是目前和未来的研发热点。Orforglipron作为一种非肽类小分子药物，口服给药具有不受摄食、饮水及服药时间限制的优点，将给患者带来极好的便利性和获益。2期临床数据显示，减重方面，无论是联合或是单用，Orforglipron均优于我国目前临床上使用的GLP-1RA[3,5,6]。我国是糖尿病及肥胖症患者大国，相信这样一个控制血糖和体重双管齐下且疗效安全性良好、使用便捷的口服制剂，在取得2期临床成功的基础上，在3期及未来其他研究中继续积累循证证据，为更多中国患者提供新的治疗选择，并最终带来健康获益。

参考文献：略

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