编者按：中国目前是全球糖尿病患者人数最多的国家，2021年约为1.41亿，预计到2045年将增至1.74亿。糖尿病作为一种慢性疾病，优化长期管理是改善患者预后的关键，而减轻用药负担是提高治疗依从性，进而有望降低微血管和/或大血管结局发生率、住院率以及医疗保健支出的重要举措之一。HSK7653是中国海思科医药集团自主研发的首款双周超长效DPP-4抑制剂，半衰期长，DPP-4抑制率持续14天超过80%，可实现双周给药[1]。正在召开的2023 EASD年会上，公布了由北京大学人民医院纪立农教授牵头的一项有关HSK7653的随机、双盲、活性药物对照、非劣效性的Ⅲ期临床试验[2]。在会议现场，纪立农教授口头报告该研究结果之后，《国际糖尿病》记者有幸采访到纪教授，与我们分享了该研究重要发现和临床意义，并展望了HSK7653的研究方向及发展前景。
糖尿病患者用药负担重，亟需更理想的药物来改善治疗需求
纪立农教授：糖尿病不仅仅是高血糖的问题，对于大部分患者来说，尤其到了中老年阶段，不但有血糖异常，还有血压及血脂异常，甚至有些患者已出现并发症。针对糖尿病和相关代谢异常及并发症的治疗，患者常常需要同时使用多种药物，有些为口服制剂，有些为注射制剂，药物负担十分沉重。这不仅反映在费用方面，而且会影响患者治疗的依从性。如果能够为患者提供作用时间更长的药物，不需要每天使用，可以每隔一周、两周或更长时间给药，则可通过减少药物负担来提高患者治疗的依从性，更好地改善治疗需求。
超长效DPP-4抑制剂HSK7653在与日制剂的头对头研究中展现出应用优势
纪立农教授：HSK7653是一种DPP-4抑制剂的双周制剂，只需每两周服用一次。之前的药理学研究发现，HSK7653服用一次在两周内使DPP-4酶的抑制率达到80%以上[1]。在今年6月份举行的2023 ADA年会上，公布了HSK7653与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究结果[3]，结果显示其单药治疗可显著改善中国2型糖尿病患者的血糖控制，提高HbA1c达标率，并且这种提高具有显著的临床意义。
本次EASD年会上，又公布了在二甲双胍治疗基础上HSK7653与活性药物利格列汀对照的Ⅲ期临床试验结果[2]。众所周知，利格列汀在我国以及全球已得到广泛使用，是一种非常安全有效的DPP-4抑制剂，需要每日服用一次。那么，作为相同作用机制的同一类药物，两周服用一次的HSK7653是否与每日服用一次的疗效和安全性很好的利格列汀降糖效果一致呢？对此，本研究提出了一个非劣效性假设。通过研究数据分析发现，HSK7653的降糖效果不劣于利格列汀，且具有良好的安全性和耐受性（具体发现见文末相关阅读）。这提示，虽然HSK7653两周服用一次，但其通过对DPP-4酶的抑制所获得的降糖效果，和每日服用一次的DPP-4抑制剂是一样的。
近年来，长效降糖药物受到医生和患者的广泛青睐，如GLP-1受体激动剂周制剂已得到普遍应用，深受患者欢迎。对于需要使用DPP-4抑制剂治疗的2型糖尿病患者，在HSK7653这种双周制剂可用之后，将会大大提高患者治疗的满意度和依从性，从而达到提高或维持降糖疗效的作用。
HSK7653有望成为全球首个双周DPP-4抑制剂，改变糖尿病治疗格局
纪立农教授：目前，有些国家如日本拥有DPP-4抑制剂的单周制剂，即需要每周服用一次。我们在临床上也发现，很多患者会去日本花重金购买每周服用一次的药物。这说明，糖尿病患者存在减少用药次数、服用长效药物的需求。所以，基于目前提交的临床试验证据，HSK7653如果能够被中国国家药品监督管理局审查后批准上市的话，将会为中国2型糖尿病患者提供更多糖尿病药物治疗选择，特别是那些不愿意每天服用药物的患者，两周服用一次HSK7653可能会更好地提高其治疗的依从性。另外，DPP-4抑制剂是经过长期临床和研究检验、被证实有效且安全的一类药物，且在糖尿病相关指南中被明确推荐使用。所以，双周DPP-4抑制剂HSK7653的上市，也将为临床医生和患者控制糖尿病提供一个新的选择，这是令人欣喜的一件好事。
未来展望：HSK7653上市后还需开展更多研究，积累不同人群应用证据
纪立农教授：为了满足获得注册批准以及适应症的需要，HSK7653目前仅开展了两项研究，一项是单药治疗研究，另一项是二甲双胍治疗基础上与活性药物对照的研究。今后，在HSK7653上市之后，可能还需开展更多研究，以了解其在不同2型糖尿病人群中的应用。比如，在胰岛素治疗的基础上使用这种双周DPP-4抑制剂，是否仍能帮助患者明显改善血糖控制，且不增加低血糖风险？另外，胰岛素周制剂可能明年在我国上市，其主要控制基础血糖，而HSK7653是一种餐时血糖调节剂，二者联合使用能否更好地提高患者对治疗的依从性，从而达到更好的控糖效果？这也是我们非常感兴趣的问题。
相关阅读：2023 EASD头对头研究[2]概要
背景和目的
HSK7653是一种新型超长效DPP-4抑制剂，在给药10 mg或25 mg后14天内维持平均血浆DPP-4抑制超过80%。本研究为随机、双盲、活性药对照、非劣效性的Ⅲ期临床试验，在接受二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，评估加用HSK7653双周治疗与利格列汀每日治疗的疗效和安全性。
材料和方法
HbA1c 7.5%~11.0%且服用稳定剂量二甲双胍（≥1500 mg/d或最大耐受剂量≥1000~<1500 mg/d）的2型糖尿病患者以1:1:1比例随机分配加用HSK7653 10 mg两周一次（n=156）、HSK7653 25 mg两周一次（n=155）或利格列汀5 mg每日一次（n=153），进行24周双盲治疗，随后所有患者加用HSK7653 25 mg两周一次的开放标签延长治疗28周。主要终点为24周时HbA1c相对于基线变化的组间差异，非劣效性界值为差异的95%置信区间（CI）上限小于0.4%。
结果
HSK7653 10 mg组、HSK7653 25 mg组和利格列汀组基线平均HbA1c水平分别为8.34%、8.31%和8.36%。24周时，HSK7653 10 mg组、HSK7653 25 mg组和利格列汀组HbA1c较基线的最小二乘（LS）均数变化（95%CI）分别为-0.96%（-1.08, -0.83）、-0.99%（-1.12, -0.87）和-1.07%（-1.19, -0.94）。HSK7653 10 mg组与利格列汀组、HSK7653 25 mg组与利格列汀组的组间差异（95%CI）分别为0.11%（-0.07, 0.29）和0.07%（-0.10, 0.25），均不劣于利格列汀组。HSK7653 10 mg组、HSK7653 25 mg组和利格列汀组HbA1c<7.0%的患者比例分别为32.7%、40.6%和38.6%，三组间差异均无统计学意义。三个治疗组的空腹血糖、餐后2小时血糖、C肽、体重、胰岛素敏感性和β细胞功能的LS均数较基线变化均相似。在开放标签延长治疗期间（第24~52周），HSK7653 10 mg换用25 mg组、HSK7653 25 mg维持组和利格列汀换用HSK7653 25 mg组均观察到HbA1c较基线持续下降。与利格列汀组相比，HSK7653 10 mg组和25 mg组均未出现过多的低血糖事件，且三组患者在整个治疗期间的不良事件发生率相似。
结论
在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，加用HSK7653双周治疗在改善血糖控制方面不劣于利格列汀每日治疗，且具有良好的耐受性和安全性。
参考文献：
1. Zhang C, Ye F, Wang J, et al. Design, Synthesis, and Evaluation of a Series of Novel Super Long-Acting DPP-4 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes. J Med Chem. 2020; 63(13): 7108-7126.
2. Q Ren, L Ji, L Li, et al. 642 - Hsk7653, a novel biweekly DPP-4 inhibitor, versus daily linagliptin as add-on therapy to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes. SO 44 I heard the news today: novel incretins. EASD Annual Meeting 2023.
3. LINONG JI, FANG BIAN, TIANRONG PAN, et al. 55-OR HSK7653, a Novel Ultralong-Acting DPP-4 Inhibitor, as Monotherapy in Patients With Type 2 Diabetes—A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial. ADA’s 83rd Scientific Sessions, 2023.
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