导语：2023年10月2~6日，一年一度全欧洲最大的糖尿病领域学术盛宴——第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）在德国汉堡召开。会议期间，北京医院·国家老年医学中心郭立新教授团队在主会场汉堡厅以口头报告形式正式公布“比较吡格列酮/二甲双胍固定复方制剂（FDC）与加量二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）的疗效和安全性”临床研究结果，本刊特邀郭教授予以精彩点评。该研究结果显示，与二甲双胍加量治疗相比，吡格列酮/二甲双胍FDC在血糖控制、改善血脂等方面均显示出明显的治疗优势[1]。

郭立新 教授

T2DM已成为继心血管疾病和恶性肿瘤之后威胁人类健康的第三大严重慢性非传染性疾病。T2DM的病理生理特点是胰岛素抵抗以及胰岛β细胞分泌胰岛素功能异常，从而产生慢性高血糖和严重的慢性并发症；但仅仅控制高血糖，尚不足以明显减少T2DM的大血管并发症的发生。胰岛素抵抗是糖尿病、血脂异常、高血压等病理状态共同的发病机制。因而，在饮食控制、运动锻炼的基础上，联合二甲双胍、噻唑烷二酮类药物，在降低高血糖的同时，能减轻胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能。此外，越来越多的证据提示，T2DM常伴有血液急性期反应标志物浓度升高，表明T2DM是一种慢性炎症疾病，而且改善炎症状态可改善T2DM患者糖代谢异常、提高胰岛素敏感性[2]。
二甲双胍是国内外多个指南推荐的治疗T2DM的基础用药。然而，随着T2DM的进展和病程延长，二甲双胍单药治疗通常无法达到满意的血糖水平。因此，指南推荐生活方式干预和二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者联合其他作用机制的降糖药物，以进一步控制血糖和预防远期并发症。在联合治疗方案中单片固定复方制剂在疗效、安全性和依从性方面优于自由联合方案。吡格列酮和二甲双胍均是在我国已上市的两种抗高血糖药物，这两类药物联合应用有协同作用，其复方制剂可提高患者依从性和血糖达标率。然而，对于二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，评估吡格列酮/二甲双胍FDC与二甲双胍加量治疗疗效的研究数据非常少。
本研究结果显示，治疗16周后，吡格列酮/二甲双胍FDC组糖化血红蛋白（HbA1c）≤7.0%的患者比例、HbA1c≤6.5%的患者比例、HbA1c较基线平均下降、空腹血糖（FBG）平均下降均显著高于二甲双胍加量组。同时，吡格列酮/二甲双胍FDC组胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平下降也更为显著，甘油三酯和超敏C反应蛋白（Hs-CRP）水平显著降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平提高。在安全性方面，两组间不良事件发生率无显著差异。
该研究结果表明，口服吡格列酮/二甲双胍复方制剂服用方便，患者依从性好，血糖达标率更高，改善血脂和循环炎症水平效果更佳，且安全耐受性良好，为临床二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者提供更多的选择方案。

研究背景

二甲双胍作为T2DM的一线用药或基础用药，已使用了50余年。随着T2DM的进展，单独使用二甲双胍治疗通常无法达到满意的血糖水平。吡格列酮与二甲双胍的固定复方制剂，可提高治疗疗效及患者依从性。然而，对于二甲双胍治疗不佳的T2DM患者，评估吡格列酮/二甲双胍FDC与二甲双胍加量治疗疗效的研究数据缺乏。因此，该研究旨在评估吡格列酮/二甲双胍复方制剂与二甲双胍加量治疗血糖控制不佳的T2DM患者的有效性和安全性。

研究方案

该研究为多中心的随机、开放、前瞻性研究，随访时间为16周。招募标准为年龄在18~65岁之间，既往每日服用二甲双胍750~1500 mg，血糖控制不佳的T2DM患者[HbA1c范围在7.5%~10.0%，或空腹血糖（FBG）范围在 7.0~13.9 mmol/L]。在2020年5月6日至2022年3月1日期间，共纳入303例患者，以1:1比例随机分为对照组与试验组：试验组口服吡格列酮/二甲双胍片复方制剂15 mg/500 mg，一天三次随餐服用，连续服用16周（期间若不耐受，调整为一天两次）；对照组口服二甲双胍，0~2周将剂量逐步增加至2500 mg或最大耐受剂量治疗至16周，随餐服用。研究的主要终点为第16周HbA1c≤6.5%或≤7.0%的患者比例。

研究结果

主要终点：对照组145名患者和试验组148名患者构成完整分析集（FAS），对照组129名患者和试验组136名患者构成符合方案集（PPS）。16周时，HbA1c≤7.0%的比例为对照组79例（54.48%）、试验组103例（69.59%）(FAS，X2=6.89，P=0.0087)，而HbA1c≤6.5%的患者比例为对照组49例（33.79%）、试验组68例（45.95%）(FAS，X2=4.08，P=0.04)（图1）。在血糖控制不充分的T2DM患者中，吡格列酮/二甲双胍FDC治疗16周时达到HbA1c≤6.5%或≤7%的患者比例显著高于加量二甲双胍治疗。

次要终点：与基线相比，对照组HbA1c变化为（-0.71±1.18）%，试验组为（-1.12±1.13）% (FAS，P=0.0046)（图2）。通过t检验和协方差分析，试验组第16周的HbA1c水平显著降低。

在血糖水平方面，对照组平均FBG变化为（-1.09±2.15）mmol/L，试验组平均FBG变化为（-1.74±1.94）mmol/L (FAS，P=0.0072；PP，P=0.0144)（图3）。同时，试验组HOMA-IR水平较对照组下降更显著（对照组HOMA-IR为3.70±4.68，试验组为2.94±2.36）。

在血脂方面，与对照组相比，吡格列酮/二甲双胍FDC治疗组的TG水平显著降低，PP组分析结果显示，试验组TG变化为（-0.38±1.241）(mmol/L）；同时，HDL-C变化水平方面，试验组也优于对照组，较基线增加了（0.16±0.537）(mmol/L）。TG和HDL-C变化均有显著差异（图4）。

此外，在炎症方面，试验组Hs-CRP在ITT组和PP组均明显降低，Hs-CRP变化较对照组有显著性差异（图5）。

安全性：两组患者不良事件发生率差异无统计学意义。对照组13例（8.84%）患者共报告21例不良事件，试验组14例（9.59%）患者共报告21例不良事件（图6）。

研究结论

在二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者中，吡格列酮/二甲双胍FDC治疗16周达到HbA1c≤6.5%或≤7%的患者比例显著高于加量二甲双胍治疗，另外在控制血糖、改善血脂和降低循环炎症水平方面均优于二甲双胍加量治疗。

结语

慢性高血糖和多种代谢异常是T2DM出现慢性并发症的主要原因。吡格列酮/二甲双胍复方制剂由于其服用方便，患者依从性好，血糖达标率高，并能有效减轻患者胰岛素抵抗和慢性炎症状态，为临床二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者提供更多药物选择。

参考文献：

1.L. Guo.Efficacy and safety of pioglitazone/metformin fixed-dose formulation vs uptitrated metformin in type 2 diabetes with inadequate glycaemic control: a randomised trial. Presented at EASD 2023,OP#253.

2.杨丽娟，等.实用糖尿病杂志.2006;2(2):4-7.

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