在第83届美国糖尿病协会科学年会（2023ADA）上，多项研究对GKA类药物的机制及获益进行了深入探索。在2型糖尿病（T2DM）治疗史上，每一种全新品类降糖药的诞生都意味着人类朝着战胜糖尿病的方向又迈进了一步。GKA通过改善机体对血糖稳态的自主调节能力来发挥调糖作用，为临床进一步改善T2DM管理提供了全新手段。多格列艾汀是在中国获批的全球首个GKA类药物，其最新研究进展如何？让我们跟随南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授的精彩点评，来一睹GKA在ADA国际舞台上的表现吧！

专家点评

南京大学医学院附属鼓楼医院

GKA作为全新的一类口服降糖药，Ⅲ期临床试验（SEED研究和DAWN研究）已证实其在T2DM中作为单药或与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性，但对于这类药物的具体机制及更多可能获益仍有待进一步阐明。本次ADA年会报道的GKA新进展主要聚焦于基础研究，有助于我们更深入了解GKA改善葡萄糖稳态的作用特点，并为临床治疗糖尿病提供更多启发。

自葡萄糖激酶（GK）被发现以来的60年间，以GK为靶点的新药研发之路漫长而艰辛。迄今为止，多格列艾汀是首个也是唯一获批用于治疗T2DM的GKA类药物，这是由多种因素共同决定的，其中药物本身的药理学特点非常关键。2023ADA会议上报道的一项新研究对比探索了多格列艾汀与其他GKA类药物的作用特点，对我们理解不同GKA之间的差异提供了很好的解释。酶动力学研究结果显示，多格列艾汀对GK具有适度亲和力，激活GK的作用呈葡萄糖浓度依赖性，这使其能保持对高血糖水平的敏感性，修复T2DM患者受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），改善血糖水平的同时，避免明显的低血糖事件发生。

2023ADA会议报道的另两项研究则在糖尿病动物模型中探索了GKA的更多潜在作用。结果显示，多格列艾汀可增加GK表达，改善高脂饮食诱导的糖尿病小鼠GSIS功能缺陷，其在停药后较长时间内仍能维持GSIS正常化，这有助于进一步理解多格列艾汀调节葡萄糖稳态的独特作用机制及其在糖尿病管理中发挥的积极作用。此外，多格列艾汀在调节葡萄糖稳态的同时，还可能具有预防与高血糖相关的认知功能损害的潜力，这为今后探索GKA的更多临床价值提供了新的线索与思路。

“据估计，目前中国有1.4亿糖尿病患者。多格列艾汀作为一种新的治疗手段，对于实现‘健康中国2030’中的2型糖尿病患者血糖达标计划应该有所帮助”。

多格列艾汀恢复T2DM患者胰岛的葡萄糖感知（293-LB）
GK被视为T2DM治疗的新靶点，然而，迄今为止，能获得临床成功的GKA类药物非常有限，例如MK-0941在临床试验中表现出明显低血糖和其他严重不良作用。多格列艾汀为何能成为首个获批用于治疗T2DM的GKA类药物，其对GK的作用特点有何过人之处？2023ADA会议上报道的一项研究比较了多格列艾汀与其他GKA（包括MK-0941）对T2DM供体胰岛中GK的酶动力学特征以及胰岛功能的影响[1]。

研究对来自8例T2DM供体和38例对照者的胰岛进行胰岛素分泌评估。采用静态和动态糖刺激来评估葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。结果发现，MK-0941即使在非常低的葡萄糖浓度下也能激活GK，诱导胰岛素快速且短暂的分泌高峰，但在高葡萄糖浓度下胰岛素分泌反应减弱。与此不同的是，多格列艾汀激活GK的作用呈葡萄糖浓度依赖性，从而能保持对高血糖的灵敏度。与对照组相比，T2DM供体胰岛在高葡萄糖和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）刺激下的GSIS阈值右移和/或GSIS最大速率（Vmax）降低，而多格列艾汀可恢复GSIS阈值和Vmax（图1）。

该研究结果可解释为何MK-0941会导致低血糖，而多格列艾汀在改善T2DM患者血糖水平的同时，不会出现明显低血糖的副作用。多格列艾汀能成功进入临床，归功于其激活GK的独特作用特点，可帮助恢复T2DM胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，从而使GSIS正常化。

多格列艾汀改善高脂饮食诱导的糖尿病小鼠GSIS功能缺陷（297-LB）
2023ADA会议上报道的一项研究在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖糖尿病小鼠模型中，评估多格列艾汀治疗对胰岛功能的影响[2]。结果显示，与正常小鼠相比，HFD诱导的糖尿病小鼠（安慰剂治疗）胰岛GSIS受损，最大胰岛素分泌降低约40%。而接受多格列艾汀治疗的糖尿病小鼠在停药后第10、18和38天，GSIS可完全恢复至正常胰岛水平，但在停药48天后回到受损状态。研究还发现，HFD诱导的糖尿病小鼠GK基因表达降低，肝糖原代谢受损，而多格列艾汀可增加GK基因表达，恢复胰岛功能和肝脏对胰岛素的敏感性，改善肝糖原代谢。

该研究提示，在HFD诱导的糖尿病小鼠中，受损的GSIS是可逆的，经过多格列艾汀治疗后，即使停药较长时间，甚至在持续高脂饮食的情况下，GSIS也能完全被修复。可能的机制解释为多格列艾汀短期治疗即可增加各个核心调糖靶器官的GK基因表达，从而增强葡萄糖稳态自主调节能力，包括改善肠道GLP-1分泌、修复胰岛功能和增加肝脏胰岛素敏感性等（图2）。

T2DM动物模型中，多格列艾汀调节葡萄糖稳态并预防认知功能损害（247-LB）
Goto-Kakizaki（GK）大鼠是非肥胖自发性T2DM模型，随年龄增长在出现高血糖同时伴有认知功能下降，但相关机制并不清楚。2023ADA会议上报道的一项研究旨在T2DM动物模型中阐明高血糖与认知功能损害之间的潜在关系，并探索在GK大鼠幼龄时开始给予多格列艾汀能否预防高血糖及认知功能[3]。

结果显示，GK大鼠的空腹血糖水平随年龄增长而逐渐升高，高血糖可能通过影响大脑胰岛素信号通路以及下调关键突触蛋白的表达来减少葡萄糖摄取，从而导致认知功能下降。在GK大鼠幼龄时开始持续给予低剂量多格列艾汀，可预防GK大鼠成年期出现空腹血糖水平升高和认知功能损害（具体表现为水迷宫实验的空间记忆受损，图3）。这可能与多格列艾汀治疗有助于调节葡萄糖稳态，可预防GK大鼠大脑中胰岛素受体和葡萄糖转运蛋白的下调有关。


1.Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.
2.Han D, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Repairs Defective Islet Function in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice. Presented at ADA2023. 297-LB.
3.Ni J, et al. Link between Hyperglycemia and Cognitive Deficits in T2DM Animal Model-Dorzagliatin prevents hyperglycemia and cognitive dificits. Presented at ADA2023. 247-LB.
【药品名称】
通用名称：多格列艾汀片
商品名称：华堂宁^®
英文名称：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份为多格列艾汀
【适应症】本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联用。配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。
【用法用量】本品推荐剂量为75 mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。详见说明书。
【不良反应】与本品有关的发生率≥0.5%的不良反应主要有：丙氨酸氨基转移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），转氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂异常（0.5%）。详见说明书。
【禁忌】对本品中任何成份有过敏者禁用。
【注意事项】
本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。详见说明书。
部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。
本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%，本品0.1%）。详见说明书。
部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。
已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。详见说明书。
本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。详见说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】华领医药技术（上海）有限公司
【生产企业】
企业名称：上海迪赛诺生物医药有限公司
生产地址：中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号
【说明书版本】

核准日期：2022年9月30日

修改日期：
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书
MA-M_DOR-CN-0390-1
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