编者按：

肢端肥大症是一种由生长激素（GH）持续过度分泌引起的慢性内分泌疾病。长期暴露于高水平GH及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）环境，可促进细胞增殖、抑制凋亡，因此其是否会增加癌症发生风险，一直是内分泌领域关注的重要问题。近期一项发表在European Journal of Endocrinology杂志的研究结果表明[1]，与普通人群对照者相比，肢端肥大症患者发生结直肠癌、甲状腺癌以及结直肠良性病变的风险显著升高。其中，甲状腺癌风险在肢端肥大症确诊后的前5年内尤为突出。然而，肢端肥大症患者的总体癌症风险和癌症特异性死亡风险并未显著增加。

研究背景：肢端肥大症癌症风险仍存争议

长期以来，肢端肥大症患者是否更容易发生恶性肿瘤一直存在争议。持续升高的GH和IGF-1可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，理论上可能增加肿瘤发生风险。其中，结直肠和甲状腺组织对GH/IGF-1刺激较为敏感，既往研究提示结直肠癌、甲状腺癌风险可能升高。然而，不同研究关于总体癌症及特定癌种风险的结论并不一致，可能与样本量、研究设计及随访时间等因素有关。

为进一步明确肢端肥大症患者的长期癌症风险，研究者基于丹麦全国AcroDEN队列开展了一项全国人口基础队列研究，纳入1977~2021年确诊的809例肢端肥大症患者，并按1∶100匹配80 900例普通人群作为对照。所有病例均经生化确诊，中位随访12.2年，最长随访44年，是目前该领域随访时间最长的全国人群研究之一。研究系统评估了恶性肿瘤、良性结直肠病变、结肠镜检查及死亡风险。

研究进一步按照诊断前5年、诊断后第1年、诊断后1～5年及诊断5年以上等不同时间阶段，对癌症发生风险进行了动态分析，并结合结肠镜检查、良性结直肠病变及死亡结局，全面评估肢端肥大症患者的长期肿瘤风险及临床管理特点，为优化筛查策略提供循证依据。

研究结果：总体癌症风险总体稳定，但结直肠癌和甲状腺癌风险增加

在最长44年的随访期间，研究共纳入809例肢端肥大症患者和80900名普通人群对照。总体分析显示，肢端肥大症患者长期总体癌症发生风险并未明显高于普通人群（IRR=1.10，95%CI：0.93～1.30，P=0.27）。但进一步按照疾病不同阶段分析发现，癌症风险呈现明显的时间变化。患者在确诊前5年总体癌症发生率较对照组增加50%（IRR=1.50，95%CI：1.01～2.22），确诊后第1年风险进一步升高至普通人群的2倍以上（IRR=2.11，95%CI：1.12～3.94）；随着疾病治疗及长期随访，总体癌症发生率逐渐下降，诊断5年以后已与普通人群基本一致（IRR=0.99，95%CI：0.81～1.20）。同时，无论局限期还是播散期恶性肿瘤，总体发生率均未明显增加，提示肢端肥大症并不会持续提高总体癌症负担，而诊断前后短期风险升高可能更多反映疾病诊断延迟及诊断阶段密集医学检查带来的影响。

不同癌种分析显示，结直肠癌是风险增加最明确的恶性肿瘤。自肢端肥大症确诊至随访结束，患者结直肠癌发生风险较普通人群增加78%（IRR=1.78，95%CI：1.22～2.60，P＜0.01），其中诊断后1～5年风险最高，达到普通人群的3倍以上（IRR=3.24，95%CI：1.53～6.88）；5年以后风险虽有所下降，但仍呈持续升高趋势（IRR=1.52，95%CI：0.97～2.38）。值得注意的是，新增病例主要表现为局限期结直肠癌，其发生率为普通人群的2倍（IRR=2.00，95%CI：1.21～3.30），而播散期结直肠癌发生率并未明显增加（IRR=1.11，95%CI：0.53～2.32）。此外，研究进一步分析发现，糖尿病并未显著影响肢端肥大症患者总体癌症或结直肠癌发生风险，两者之间未观察到明显交互作用。

除结直肠癌外，甲状腺癌同样表现出较高风险。肢端肥大症患者甲状腺癌总体发生风险约为普通人群的3.68倍（IRR=3.68，95%CI：1.16～11.66），并且这种风险在疾病确诊前便已存在（IRR=12.50）。诊断后第1年甲状腺癌风险达到最高（IRR=33.50），诊断后1～5年仍明显高于普通人群（IRR=15.58），但5年以后未再观察到新增病例，整个研究期间也未发现播散性甲状腺癌。相比之下，肺癌仅在确诊后第1年短暂升高（IRR=6.48），乳腺癌风险并未增加（IRR=0.87），口腔、食管、胃、肝胆、胰腺、皮肤、生殖系统、前列腺、中枢神经系统及血液系统等其他恶性肿瘤发生率均与普通人群相近，说明肿瘤风险增加主要集中于少数特定癌种，而非所有恶性肿瘤。

进一步分层分析显示，不同性别和年龄患者的癌症发生特点存在一定差异。男性患者结直肠癌风险增加更为明显（IRR=1.83），而女性患者在确诊后1～5年总体癌症发生率较普通人群升高。年龄低于48.3岁的患者，在确诊前5年、确诊后第1年及诊断后1～5年总体癌症风险均明显增加；年龄较大的患者则主要表现为结直肠癌风险升高。另一方面，无论诊断时IGF-1水平高低，还是3～5年后是否达到生化控制，均未观察到癌症发生率存在显著差异，提示本研究未发现IGF-1水平与长期癌症风险之间存在明确关联。

研究结果：结肠镜检查显著增加，良性结直肠病变检出率升高，但癌症死亡率未增加

除恶性肿瘤外，本研究还系统分析了肢端肥大症患者结肠镜检查及良性结直肠病变情况。结果显示，患者接受结肠镜检查的频率明显高于普通人群，不仅在确诊前5年检查率已增加79%（IRR=1.79），确诊后总体检查率进一步增加至普通人群的2.85倍（IRR=2.85，95%CI：2.54～3.19），其中确诊后第1年最为明显，检查率达到普通人群的8倍以上（IRR=8.05）。提示在疾病确诊后，患者接受了更加积极的消化道评估，但研究同时发现，结肠镜检查主要由临床症状及国家粪便免疫化学检测（FIT）筛查结果所驱动，而非所有患者均接受常规筛查。

结肠镜检查结果进一步证实，肢端肥大症患者良性结直肠病变明显增多。自确诊后至随访结束，良性结直肠病变发生率较普通人群增加2.32倍（IRR=2.32，95%CI：1.96～2.76），甚至在确诊前5年风险已经升高（IRR=2.62），说明肠道病变可能早在疾病确诊之前便已逐渐形成。研究共分析377次首次结肠镜检查，其中63%未发现需切除病变，17%切除了良性病变，仅3%发现恶性肿瘤；第二次及第三次结肠镜检查中恶性病变检出率分别仅为3%和1%。值得注意的是，首次结肠镜检查发现正常组织或良性病变的患者，在后续随访中均未再发现恶性肿瘤，提示规范开展基线结肠镜检查具有较好的风险分层价值。

病理学分析显示，19.7%的肢端肥大症患者至少切除1个良性结直肠病变，而普通人群仅为9.3%（OR=2.54，95%CI：2.11～3.06）。管状腺瘤仍是最常见的组织学类型，占43.6%；其次为增生性息肉，占33.2%，其比例明显高于普通人群。进一步分析发现，肢端肥大症患者发生中度异型增生病变的风险更高（OR=1.79），而低度异型增生风险相对较低，高度异型增生发生率则与普通人群相似。病变解剖部位主要集中于乙状结肠和直肠，与既往关于肢端肥大症结直肠病变分布特点的研究结果基本一致。这些结果提示，肢端肥大症患者不仅更容易形成良性结直肠病变，而且部分病变具有更高的异型增生程度，应引起临床重视。

尽管肢端肥大症患者结直肠癌及良性结直肠病变发生率明显增加，但长期预后总体较为乐观。研究期间，共有164例肢端肥大症患者死亡，全因死亡率较普通人群略有升高（IRR=1.18，95%CI：1.02～1.36）；然而，癌症特异性死亡率（IRR=0.95，95%CI：0.72～1.25）及心血管死亡率（IRR=1.24，95%CI：0.90～1.72）均未显著增加。同时，研究也未观察到播散期结直肠癌发生率升高，提示多数恶性病变能够在局限期被发现并及时干预。因此，虽然肢端肥大症患者具有较高的结直肠肿瘤发生风险，但规范开展结肠镜筛查及长期随访，有助于提高早期检出率，并未增加患者的癌症死亡负担，这也是本研究最重要的临床发现之一。

研究讨论与临床启示：规范筛查比扩大筛查更重要

本研究基于全国人群队列和最长44年的随访发现，肢端肥大症患者长期总体癌症发生率及癌症特异性死亡率并未明显高于普通人群，但结直肠癌及甲状腺癌风险确有增加。这一结果与近年来全国性队列研究及Meta分析基本一致，也提示既往不同研究结论可能受到病例选择、随访时间及诊断阶段监测偏倚等因素的影响。此外，患者在确诊前5年及确诊后第1年总体癌症风险短暂升高，而长期随访后恢复至普通人群水平，进一步说明肿瘤风险增加更多集中于疾病诊断前后阶段，而非整个病程。

结直肠癌风险增加具有明确的生物学基础。长期GH和IGF-1过度分泌可促进细胞增殖，结合结肠增大、肠道通过时间延长等因素，共同促进结直肠息肉及肿瘤发生。本研究不仅再次证实结直肠癌风险增加，还发现良性结直肠病变发生率增加2倍以上，并更易出现中度异型增生；但播散期结直肠癌及癌症特异性死亡率并未增加，提示规范开展结肠镜筛查有助于提高肿瘤早期检出率。相比之下，甲状腺癌风险虽有所升高，但病例数较少且主要集中于确诊后5年内，结合甲状腺检查增加带来的监测偏倚，其临床意义仍需进一步研究。

近年来发布的国际共识同样强调，应根据现有循证证据实施个体化肿瘤筛查，而非扩大所有癌种筛查范围。2020年《肢端肥大症合并症管理专家共识》建议[2]，肢端肥大症患者确诊后应接受结肠镜检查，并依据首次检查结果、疾病活动度及IGF-1控制情况确定后续随访间隔；对于甲状腺癌，目前尚无充分证据支持所有患者常规进行甲状腺超声筛查，仅建议存在甲状腺结节、甲状腺肿大或相关临床表现时进一步评估。2026年《肢端肥大症并发症管理共识：更新版》进一步强调[3]，肢端肥大症长期管理应以并发症风险分层和循证医学证据为基础，而非实施统一、广泛的肿瘤筛查策略。本研究结果进一步支持了上述观点：尽管结直肠癌及良性结直肠病变风险增加，但多数恶性肿瘤能够在局限期发现，癌症特异性死亡率并未增加。因此，未来肢端肥大症患者的长期管理重点仍应放在早期诊断、积极控制GH及IGF-1水平、规范开展结直肠癌筛查及个体化肿瘤监测，而非实施高强度或广泛的肿瘤筛查策略。

结语

本研究基于44年全国人群随访证实，肢端肥大症患者长期总体癌症风险及癌症特异性死亡率并未明显增加，但结直肠癌、甲状腺癌及良性结直肠病变风险确实升高。规范开展结直肠筛查有助于提高肿瘤早期检出率，并未增加癌症死亡风险。未来，应在积极控制GH和IGF-1水平的基础上，加强结直肠癌筛查和个体化肿瘤监测，进一步优化患者长期管理。

参考文献
1.Rosendal C, Arlien-Søborg MC, Andersen MS, et al. Long-term Cancer Risk in Acromegaly: A Population-Based Cohort Study with 44 Years of Follow-up. European Journal of Endocrinology. 2026
2. Giustina A, Barkan A, Beckers A, et al. A Consensus on the Diagnosis and Treatment of Acromegaly Comorbidities: An Update. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4):e937-e946.
3. Giustina A, di Filippo L, Fleseriu M, et al. Consensus on Acromegaly Complications: An Update. Pituitary. 2026;29(3):76. doi:10.1007/s11102-026-01639-z. 2 comments