编者按：

糖尿病疾病修正治疗，其核心不在于短期控制血糖指标，而在于纠正病理生理异常、改变疾病自然病程，最终实现患者预后的根本改善。在这一视角下，β细胞功能的保护与恢复被推至核心位置。在北大糖尿病论坛上，中山大学孙逸仙纪念医院的李焱教授基于糖尿病的病理生理机制，从疾病修正治疗的角度，对糖尿病治疗进行了系统的评估与思考[1]。



β细胞功能的维持，糖尿病修正治疗的核心瓶颈

疾病修正治疗，其目标不仅限于控制症状或降低异常指标，更在于纠正病理生理学异常，从而改变疾病的自然病程，最终改善患者预后、减少并发症、延长寿命。

虽然胰岛素抵抗与β细胞功能减退都被认为是2型糖尿病的核心病理生理异常，但只有β细胞功能才是决定性的因素。因此胰岛素抵抗未必会发展为糖尿病，但只要β细胞功能下降到一定程度，不论是否有胰岛素抵抗，血糖就会升高。因此，糖尿病修正治疗的核心为β细胞功能的维持。

根据自然病程，2型糖尿病大致可分为四个阶段（图1）：

早期：体重增加 → 胰岛素抵抗 → 高胰岛素血症（血糖正常）

进展期：β细胞功能代偿性下降 → 胰岛素分泌相对不足 → 糖耐量异常（IGT）

糖尿病期：胰岛素分泌水平进一步下降 → 血糖显著升高

并发症期：长期高血糖 → 微血管病变 → 致残、致死

图1.  2型糖尿病的自然病程

值得注意的是，当2型糖尿病被确诊时，其β细胞功能也仅为正常人群的50%，并以每年约4%的速度持续下降。因此，β细胞功能的维持与恢复是一个巨大的挑战，已经成为实现糖尿病修正治疗的核心瓶颈。

哪些是真正的2型糖尿病修正治疗？

根据修正治疗的不同程度，目前的2型糖尿病治疗可分为四个层次。

第一个层次是降糖。几乎所有降糖药物都能做到。

第二个层次是长期稳定地控制血糖。事实上，多数药物难以实现真正意义上的长期稳定。

第三个层次是糖尿病缓解，具体标准为停用降糖药物至少3个月后，HbA1c低于6.5%。部分干预，如减重手术可以实现糖尿病缓解，但持续时间往往有限。

第四个层次是治愈，即长期无需使用任何降糖药物，血糖始终保持在正常水平。这目前仍然是一个遥不可及的梦想。

在诸多具体的降糖方案中，被认为具有疾病修正潜力的治疗手段包括：

代谢手术：可实现较长时间的糖尿病缓解；

强化生活方式干预：如DIRECT研究中，生活方式干预后体重下降15 kg以上，85%患者可实现短期的糖尿病缓解；

部分新型降糖药物：如GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂，其修正治疗的价值不在于降糖本身，而在于改善心肾结局。

然而，无论是生活方式干预、代谢手术还是新型降糖药物，其获益大多来自代谢环境的改善，而非β细胞数量的恢复。既然β细胞功能丧失是2型糖尿病进展的核心病理改变，那么，直接作用于β细胞的胰岛素促泌剂，能否真正促进β细胞再生，从而实现疾病修正？

循证解读：促泌剂能否实现糖尿病的修正治疗？

胰岛素促泌剂是临床应用最早、最广泛的一类降糖药物。其共同特点是作用于残存胰岛β细胞，促进胰岛素分泌以降低血糖。

传统促泌剂主要包括磺脲类和格列奈类药物，其作用机制是直接刺激β细胞释放胰岛素。随着研究的深入，促泌剂的概念逐渐扩展。一些新型降糖药物以不同的作用机制增强胰岛素分泌，包括DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）以及葡萄糖激酶激动剂（GKA）等。

无论是传统促泌剂还是新型促泌剂，其降糖作用都建立在β细胞仍然存在且具备一定功能的基础之上。在促泌之外，这些药物能否延缓β细胞的衰退，甚至增加其数量，实现疾病修正？以下研究对不同促泌剂在不同糖尿病人群中的应用进行了评估。

1. IGT人群

那格列奈是一种餐时胰岛素促泌剂，理论上可通过改善早相胰岛素分泌、降低餐后血糖，从而延缓糖耐量受损（IGT）向2型糖尿病的进展。

然而，这一预期效果未被研究证实。研究发现，那格列奈并不能显著降低IGT人群发展为2型糖尿病的风险。相反，在部分研究中，接受那格列奈治疗的受试者进展到糖尿病的比例甚至高于安慰剂组[2]。

这一结果提示，对于 IGT人群，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来控制餐后血糖，并不能有效延缓IGT向糖尿病进展的自然病程。

2. 新诊断的2型糖尿病

ADOPT 研究纳入新诊断的2型糖尿病患者，随机接受磺脲类药物（格列美脲）、二甲双胍或罗格列酮治疗，并随访约5年，以比较不同降糖药物对血糖控制持久性及疾病进展的影响[3]。

研究结果显示（图2）：

磺脲类药物（格列美脲）在治疗初期降糖效果最为显著，通常在前6个月内可获得最大的HbA1c下降幅度。然而，随着治疗时间延长，其降糖效果逐渐减弱，血糖水平呈回升趋势，在三组药物中治疗失效率最高。

与二甲双胍和罗格列酮相比，磺脲类药物组的β细胞功能下降速度更快，且对胰岛素抵抗的改善作用有限。

此外，磺脲类治疗还伴随着较高的低血糖发生率和体重增加风险。


图2. ADOPT研究：不同降糖策略对长期血糖控制和β细胞功能的影响

因此，对于初发糖尿病患者，磺脲类药物短期可快速降低血糖，但长期控糖能力较弱，难以延缓β细胞功能衰退。相比之下，改善胰岛素抵抗的治疗策略更有利于延缓2型糖尿病的进展。

3. 长期治疗

UKPDS 观察了不同降糖策略对疾病进展及并发症的长期影响，结果发现2型糖尿病是一种进行性疾病，其核心病理改变——β细胞功能衰退会持续存在[4]。

研究证实，虽然早期、积极的血糖管理十分重要，但单纯依靠刺激胰岛素分泌或补充胰岛素，并不足以阻止疾病进展，长期管理还需要关注β细胞保护、胰岛素抵抗改善以及心血管风险控制等多个方面。

4. 新型促泌剂

GRADE研究评估了磺脲类药物、基础胰岛素及新型促泌剂DPP-4抑制剂和GLP-1RA的降糖疗效，并进行了长期随访[5]。

研究发现，随着病程的进展，所有降糖治疗方案的HbA1c均上升，所有组合均无法长期维持血糖稳定（图3）。


图3. GRADE研究：不同降糖策略对长期血糖控制的影响

因此，新型的促泌剂DPP-4抑制剂和GLP-1RA也未能展现出对β细胞的保护作用。

5. 糖尿病缓解

DIRECT研究显示，肥胖糖尿病患者体重下降15 kg以上者中，85%可实现糖尿病缓解（HbA1c<6.5%），但其疗效并不持久，在3年后降至15%[6]。

结合其他研究，无论是生活方式干预、代谢手术还是部分新型药物，糖尿病缓解作用均通过减重、消除糖毒性、脂毒性、炎症等间接途径实现，而非直接增加β细胞数量。糖尿病缓解的关键在于β细胞功能的改善。

六、思考与反思

从传统促泌剂到现代降糖药物，从强化降糖到糖尿病缓解研究，无论是格列奈类、磺脲类、DPP-4抑制剂，还是GLP-1受体激动剂，均未能从根本上阻止β细胞功能的持续下降。

上述事实引出了一个根本性的问题：如果降糖药物无法阻止β细胞衰竭，那么我们是否应该重新审视“降糖”与“修正”之间的关系？

首先需要明确的是，降糖本身并不等同于修正治疗。促泌剂（尤其是磺脲类）虽能有效降低血糖，但这种作用往往是短期的，且以透支β细胞功能为代价。从修正治疗的角度看，它们未能改变疾病的自然病程，甚至可能加速β细胞衰竭。

其次，不同促泌剂的表现也存在明显差异。传统磺脲类降糖强但β细胞功能下降快，且无大血管获益；那格列奈类在IGT人群中甚至可能有害;DPP-4抑制剂降糖温和，对β细胞保护作用有限;GLP-1受体激动剂兼具减重与心血管获益，是目前最接近修正治疗的促泌剂，但仍依赖残存β细胞;葡萄糖激酶激动剂初步研究提示部分患者停药后血糖可维持，但仍依赖残存β细胞；葡萄糖激酶激动剂初步研究提示部分患者停药后血糖可维持，但证据尚不严格。

不论表现如何，所有促泌剂都面临同一个核心瓶颈：β细胞数量无法增加。目前没有任何药物能够真正促进β细胞数量的增加或功能的持续增强，现有获益（如消除糖毒性、脂毒性、炎症）均为间接效应。这是2型糖尿病无法实现真正修正治疗的根本原因。

更进一步，即便是已实现的“缓解”，其远期价值也尚不明确。停药后数年的血糖正常，能否真正转化为微血管和大血管并发症的减少，仍是未知数。这意味着，我们目前所追求的“缓解”，是否等同于患者真正需要的“获益”，仍需长期随访研究来回答。

结语

从修正治疗的视角来看，传统降糖药物更多是“降糖工具”而非“修正武器”。它们能短期控制血糖，却难以改变疾病走向。GLP-1受体激动剂等新型药物在心血管获益和间接保护β细胞方面迈出了重要一步，但仍未能突破“依赖残存β细胞”的根本局限。

真正意义上的疾病修正，需要我们最终回答那个核心问题：如何让β细胞重获新生？

未来，让我们拭目以待！

参考文献：
1. 李焱，糖尿病的修正治疗——现在和未来，北大糖尿病论坛，2026
2. NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010;362(16):1463-1476.
3. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-2443.
4. UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.
5. GRADE Study Group, et al. N Engl J Med. 2022;387(12):1063-1074.
6. Lean ME, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):344-355. 2 comments