编者按：
胰高血糖素，这个与胰岛素“唱反调”的激素，传统上被视为维持血糖稳定的关键角色——空腹时促进肝糖原分解和糖异生，同时加速脂肪分解，为机体提供能量。然而，2型糖尿病（T2DM）患者长期处于病理性的高胰高血糖素状态。这会带来什么后果？
4月17日，在湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）基础与转化会场，中国医学科学院药物研究所李平平教授介绍了团队的最新研究进展：长期高浓度胰高血糖素，会使其生理作用发生根本性“反转”——从促进脂质分解转向促进脂质合成，进而直接驱动糖尿病肾病（DKD）的进展。该研究结果[1]已正式发表于权威期刊Nature Communications（自然 通讯）。
一、疑窦初现：高血糖之外，是什么推动了DKD？
DKD是糖尿病最严重的微血管并发症之一，临床表现为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g和/或估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m2，病理特征包括肾小球硬化、肾小管肥大、基底膜增厚和间质纤维化。约40%的糖尿病患者会进展为DKD，是终末期肾病（ESRD）的主要原因。
高血糖是DKD的主要驱动因素。良好血糖控制可使1型糖尿病（T1DM）患者的DKD风险降低约1/2，T2DM患者降低约1/3。然而，这一数据也意味着：即使严格控制血糖，仍有相当比例的患者无法避免DKD的进展。这提示，除了高血糖，还存在其他促进DKD的关键因素。
T2DM患者普遍存在高胰高血糖素血症。临床数据显示，空腹胰高血糖素水平与UACR呈正相关，与eGFR呈负相关[2]。然而，这种高胰高血糖素血症是DKD的“结果”还是“原因”，目前尚不明确。这带来一个关键问题：高胰高血糖素血症是否直接介导并促进DKD进展？
二、层层剖析：胰高血糖素可直接促进DKD
为了回答这个问题，李平平教授团队设计了一套环环相扣的动物实验，从“相关”到“因果”，再到“反向验证”，层层解锁胰高血糖素与DKD之间的真实关系。
Step 1
明确关联——高胰高血糖素血症与DKD形影不离
团队首先在db/db小鼠（瘦素受体敲除DKD模型）及HFD+UniNx+STZ诱导的DKD小鼠中进行了系统检测。
结果发现，DKD小鼠体内呈现出三个关键特征：循环胰高血糖素水平显著上调（约2～4倍），胰高血糖素受体在DKD肾脏中表达显著增加，且该受体主要定位于肾脏皮质的近端肾小管上皮细胞。
这三条线索共同指向一个方向：高胰高血糖素血症与DKD之间存在紧密关联。但关联不等于因果，胰高血糖素是“旁观者”还是“肇事者”？需要进一步验证。
Step 2
建立因果——外源性胰高血糖素直接加剧DKD
为了从“相关”走向“因果”，团队直接给DKD早期小鼠注射外源性胰高血糖素，人为升高其胰高血糖素水平，观察DKD的进展。
结果令人警醒：UACR升高1.6倍，肾小管损伤标志物（Kim-1）升高1.5倍，肾脏重量增加1.25倍（图1）。
图1. 外源性胰高血糖素注射后，UACR、Kim-1及肾脏重量均显著升高
反向验证——阻断胰高血糖素受体“拯救”肾脏
因果关系的最高证据，不仅在于“给予”能加重疾病，更在于“阻断”能阻止疾病。
团队进一步采用基因敲除策略，特异性敲除肾小管上皮细胞的胰高血糖素受体。结果令人振奋：UACR近乎恢复正常，肾小管损伤标志物（Kim-1、NAG）显著下降，24小时尿量和肾脏重量恢复正常，脂质堆积和肾纤维化几乎完全消失，肾小球基底膜增厚和足细胞损伤也得到明显改善（图2）。阻断胰高血糖素信号，几乎完全阻止了DKD的进展。
图2. 肾小管特异性敲除 Gcgr 改善 DKD 脂质堆积和纤维化
至此，三步实验环环相扣，形成了一个完整的证据链，无可辩驳地证明了：高胰高血糖素血症是DKD的独立驱动因素，而靶向其受体，则可能是治疗DKD的全新策略。
三、刨根究底，从“脂质分解”到“脂质合成”的反转
在明确了胰高血糖素可直接促进DKD后，团队对可能的致病机制进行了深入研究。
Step 1
现象——脂质堆积是DKD的“罪证”
正常情况下，肾脏中脂肪酸的摄取、氧化和合成处于精密平衡状态，不发生脂质堆积。然而，在DKD条件下，这一平衡被打破，脂质堆积已被证实是早期DKD进展的重要标志[3]。在DKD患者和动物模型中，肾脏脂质积聚与肾功能下降密切相关。
这不禁让研究者追问：是什么打破了这一平衡？
Step 2
反转——胰高血糖素长期暴露的“变脸”
带着上述疑问，团队对胰高血糖素的作用进行了时间梯度实验，结果发现了一个颠覆性的现象：
短期暴露（30分钟至4小时）时，胰高血糖素仍发挥其经典生理作用——促进脂质分解、增加能量产生；
然而，当暴露时间延长至24~48小时，胰高血糖素的作用竟然发生了根本性“反转”——从促进脂质分解转向促进脂质合成，能量产生也显著下降。长期高浓度胰高血糖素使脂质合成基因（FASN、SCD1等）表达显著上调，脂质转运和堆积增加，而脂质分解基因表达下调。
这一胰高血糖素作用反转的发现，用中国古话概括，正是“过犹不及，物极必反”。
Step 3
通路——GCGR-cAMP-PKA-CREB-RRAGA/B-mTORC1的完整链条
作用反转的现象固然惊人，但其背后的分子机制是什么？
团队进一步研究发现，长期高浓度胰高血糖素并不抑制胰高血糖素受体（GCGR）信号传导，反而通过cAMP-PKA-CREB通路，直接上调RRAGA/B的表达，进而激活mTORC1——一个经典的促进合成代谢（蛋白质、脂质、核苷酸）的分子开关（图3）。激活的mTORC1反过来促进脂质合成基因表达，最终导致脂质堆积、肾小管损伤和DKD进展。这一完整的信号链条可概括为：
高浓度胰高血糖素 → 激活GCGR → cAMP-PKA-CREB → 上调RRAGA/B → 激活mTORC1 → 促进脂质合成 → 脂质堆积 → 肾小管损伤 → DKD进展
图3. 胰高血糖素促进脂质合成依赖PKA和mTORC1
关键实验证据为这一链条提供了有力支撑：使用PKA抑制剂（H89）或mTOR抑制剂（雷帕霉素）可完全阻断胰高血糖素诱导的脂质合成；而mTOR激动剂（MHY1485）则可模拟胰高血糖素的脂质堆积效应。
至此，从现象到机制，从宏观到微观，胰高血糖素“变脸”驱动DKD的完整故事被清晰呈现。
四、转化价值：GCGR抗体治疗DKD
研究进行到这里，一个关键问题自然浮现：既然胰高血糖素通过GCGR-mTORC1通路驱动DKD，那么阻断这条通路，能否逆转或阻止疾病进展？团队以此为出发点，将基础发现转化为治疗探索。
从实验室到动物模型：
GCGR抗体的初试锋芒
团队首先使用GCGR单克隆抗体（REMD 2.59）对2型糖尿病DKD小鼠进行了治疗。结果显示，抗体治疗组的UACR显著下降，肾小管损伤标志物明显改善，血清和肾脏中的脂质堆积减少，肾脏微结构病变得到缓解，异常激活的mTORC1信号也被有效抑制。
更值得一提的是，GCGR抗体的肾脏保护作用并不局限于2型糖尿病相关的DKD。在1型糖尿病引起的DKD模型中，即便GCGR抗体未能降低高血糖水平，仍可显著遏制DKD的进展（图4）。该结果证实：GCGR介导的肾损伤机制独立于高血糖之外。这也恰好解答了前文提及的临床长久困惑——为什么部分患者血糖已经控制得很好，最后仍会出现DKD进展。
图4. GCGR抗体改善1型糖尿病引起的DKD
这一发现意义重大——它意味着胰高血糖素/GCGR信号通路不是某一类糖尿病的特例，而是不同类型DKD中普遍存在的致病机制。换句话说，无论是哪一类型的糖尿病，高胰高血糖素血症都在悄悄“助攻”肾脏损伤，而阻断这条通路，则有望成为共同的治疗策略。
至此，整个研究从一个看似矛盾的临床观察，揭开一个全新的病理机制，开辟一个潜在的治疗方向——这正是科学研究的魅力所在。
结语
从临床观察中的矛盾现象出发，到动物实验的层层验证，再到分子机制的深度解析，最后回归治疗探索——这项研究完成了一个完整的科学闭环。它揭示了一个被长期忽视的事实：在糖尿病长期高胰高血糖素血症的病理环境下，胰高血糖素会发生“角色反转”，从生理状态下促进脂质分解的“好帮手”，变成病理状态下促进脂质堆积、驱动肾损伤的“助推器”。
这一“物极必反”的发现，不仅改写了我们对胰高血糖素生物学效应的认知，更为DKD的治疗开辟了全新的靶点方向。GCGR抗体的成功应用，为那些即使严格控制血糖仍无法避免肾损伤的患者带来了新的希望。
专家简介
李平平
博士 研究员
中国医学科学院药物研究所博士生导师。在美国加州大学圣迭戈分校先后做博士后和助理教授。致力于肥胖及相关代谢疾病发病新机制、治疗新靶点和原创新药研究。以通讯（含共同）在 Cell、Nature Medicine、Nature Communications、Hepatology、APSB 等期刊发表数篇论文。先后获得国家高层次人才青年项目、国家优秀青年科学基金和国家青年科学基金项目(A类)支持和北京卓越青年科学家、树兰医学青年奖、求是杰出青年科学家和中国青年科技奖称号。
参考文献
[1] Liu X, Chen J, Gu S, et al. Nat Commun. 2025;16:8561.
[2] Li XC, et al. Clin Sci (Lond). 2008;114(9):591-601.
[3] Mitrofanova A, et al. Nat Rev Nephrol. 2023;19(10):629-645. 2 comments
胰高血糖素，这个与胰岛素“唱反调”的激素，传统上被视为维持血糖稳定的关键角色——空腹时促进肝糖原分解和糖异生，同时加速脂肪分解，为机体提供能量。然而，2型糖尿病（T2DM）患者长期处于病理性的高胰高血糖素状态。这会带来什么后果？
4月17日，在湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）基础与转化会场，中国医学科学院药物研究所李平平教授介绍了团队的最新研究进展：长期高浓度胰高血糖素，会使其生理作用发生根本性“反转”——从促进脂质分解转向促进脂质合成，进而直接驱动糖尿病肾病（DKD）的进展。该研究结果[1]已正式发表于权威期刊Nature Communications（自然 通讯）。
一、疑窦初现：高血糖之外，是什么推动了DKD？
DKD是糖尿病最严重的微血管并发症之一，临床表现为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g和/或估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m2，病理特征包括肾小球硬化、肾小管肥大、基底膜增厚和间质纤维化。约40%的糖尿病患者会进展为DKD，是终末期肾病（ESRD）的主要原因。
高血糖是DKD的主要驱动因素。良好血糖控制可使1型糖尿病（T1DM）患者的DKD风险降低约1/2，T2DM患者降低约1/3。然而，这一数据也意味着：即使严格控制血糖，仍有相当比例的患者无法避免DKD的进展。这提示，除了高血糖，还存在其他促进DKD的关键因素。
T2DM患者普遍存在高胰高血糖素血症。临床数据显示，空腹胰高血糖素水平与UACR呈正相关，与eGFR呈负相关[2]。然而，这种高胰高血糖素血症是DKD的“结果”还是“原因”，目前尚不明确。这带来一个关键问题：高胰高血糖素血症是否直接介导并促进DKD进展？
二、层层剖析：胰高血糖素可直接促进DKD
为了回答这个问题，李平平教授团队设计了一套环环相扣的动物实验，从“相关”到“因果”，再到“反向验证”，层层解锁胰高血糖素与DKD之间的真实关系。
Step 1
明确关联——高胰高血糖素血症与DKD形影不离
团队首先在db/db小鼠（瘦素受体敲除DKD模型）及HFD+UniNx+STZ诱导的DKD小鼠中进行了系统检测。
结果发现，DKD小鼠体内呈现出三个关键特征：循环胰高血糖素水平显著上调（约2～4倍），胰高血糖素受体在DKD肾脏中表达显著增加，且该受体主要定位于肾脏皮质的近端肾小管上皮细胞。
这三条线索共同指向一个方向：高胰高血糖素血症与DKD之间存在紧密关联。但关联不等于因果，胰高血糖素是“旁观者”还是“肇事者”？需要进一步验证。
Step 2
建立因果——外源性胰高血糖素直接加剧DKD
为了从“相关”走向“因果”，团队直接给DKD早期小鼠注射外源性胰高血糖素，人为升高其胰高血糖素水平，观察DKD的进展。
结果令人警醒：UACR升高1.6倍，肾小管损伤标志物（Kim-1）升高1.5倍，肾脏重量增加1.25倍（图1）。
图1. 外源性胰高血糖素注射后，UACR、Kim-1及肾脏重量均显著升高
这些数据清晰地表明：胰高血糖素确实可直接促进DKD进展。更为关键的是，在整个实验过程中，小鼠的血糖水平并未发生变化——这意味着胰高血糖素的致病作用是独立于高血糖的。
反向验证——阻断胰高血糖素受体“拯救”肾脏
因果关系的最高证据，不仅在于“给予”能加重疾病，更在于“阻断”能阻止疾病。
团队进一步采用基因敲除策略，特异性敲除肾小管上皮细胞的胰高血糖素受体。结果令人振奋：UACR近乎恢复正常，肾小管损伤标志物（Kim-1、NAG）显著下降，24小时尿量和肾脏重量恢复正常，脂质堆积和肾纤维化几乎完全消失，肾小球基底膜增厚和足细胞损伤也得到明显改善（图2）。阻断胰高血糖素信号，几乎完全阻止了DKD的进展。
图2. 肾小管特异性敲除 Gcgr 改善 DKD 脂质堆积和纤维化
至此，三步实验环环相扣，形成了一个完整的证据链，无可辩驳地证明了：高胰高血糖素血症是DKD的独立驱动因素，而靶向其受体，则可能是治疗DKD的全新策略。
三、刨根究底，从“脂质分解”到“脂质合成”的反转
在明确了胰高血糖素可直接促进DKD后，团队对可能的致病机制进行了深入研究。
Step 1
现象——脂质堆积是DKD的“罪证”
正常情况下，肾脏中脂肪酸的摄取、氧化和合成处于精密平衡状态，不发生脂质堆积。然而，在DKD条件下，这一平衡被打破，脂质堆积已被证实是早期DKD进展的重要标志[3]。在DKD患者和动物模型中，肾脏脂质积聚与肾功能下降密切相关。
这不禁让研究者追问：是什么打破了这一平衡？
Step 2
反转——胰高血糖素长期暴露的“变脸”
带着上述疑问，团队对胰高血糖素的作用进行了时间梯度实验，结果发现了一个颠覆性的现象：
短期暴露（30分钟至4小时）时，胰高血糖素仍发挥其经典生理作用——促进脂质分解、增加能量产生；
然而，当暴露时间延长至24~48小时，胰高血糖素的作用竟然发生了根本性“反转”——从促进脂质分解转向促进脂质合成，能量产生也显著下降。长期高浓度胰高血糖素使脂质合成基因（FASN、SCD1等）表达显著上调，脂质转运和堆积增加，而脂质分解基因表达下调。
这一胰高血糖素作用反转的发现，用中国古话概括，正是“过犹不及，物极必反”。
Step 3
通路——GCGR-cAMP-PKA-CREB-RRAGA/B-mTORC1的完整链条
作用反转的现象固然惊人，但其背后的分子机制是什么？
团队进一步研究发现，长期高浓度胰高血糖素并不抑制胰高血糖素受体（GCGR）信号传导，反而通过cAMP-PKA-CREB通路，直接上调RRAGA/B的表达，进而激活mTORC1——一个经典的促进合成代谢（蛋白质、脂质、核苷酸）的分子开关（图3）。激活的mTORC1反过来促进脂质合成基因表达，最终导致脂质堆积、肾小管损伤和DKD进展。这一完整的信号链条可概括为：
高浓度胰高血糖素 → 激活GCGR → cAMP-PKA-CREB → 上调RRAGA/B → 激活mTORC1 → 促进脂质合成 → 脂质堆积 → 肾小管损伤 → DKD进展
图3. 胰高血糖素促进脂质合成依赖PKA和mTORC1
关键实验证据为这一链条提供了有力支撑：使用PKA抑制剂（H89）或mTOR抑制剂（雷帕霉素）可完全阻断胰高血糖素诱导的脂质合成；而mTOR激动剂（MHY1485）则可模拟胰高血糖素的脂质堆积效应。
至此，从现象到机制，从宏观到微观，胰高血糖素“变脸”驱动DKD的完整故事被清晰呈现。
四、转化价值：GCGR抗体治疗DKD
研究进行到这里，一个关键问题自然浮现：既然胰高血糖素通过GCGR-mTORC1通路驱动DKD，那么阻断这条通路，能否逆转或阻止疾病进展？团队以此为出发点，将基础发现转化为治疗探索。
从实验室到动物模型：
GCGR抗体的初试锋芒
团队首先使用GCGR单克隆抗体（REMD 2.59）对2型糖尿病DKD小鼠进行了治疗。结果显示，抗体治疗组的UACR显著下降，肾小管损伤标志物明显改善，血清和肾脏中的脂质堆积减少，肾脏微结构病变得到缓解，异常激活的mTORC1信号也被有效抑制。
从2型到1型：
作用通用性的有力证明
更值得一提的是，GCGR抗体的肾脏保护作用并不局限于2型糖尿病相关的DKD。在1型糖尿病引起的DKD模型中，即便GCGR抗体未能降低高血糖水平，仍可显著遏制DKD的进展（图4）。该结果证实：GCGR介导的肾损伤机制独立于高血糖之外。这也恰好解答了前文提及的临床长久困惑——为什么部分患者血糖已经控制得很好，最后仍会出现DKD进展。
图4. GCGR抗体改善1型糖尿病引起的DKD
这一发现意义重大——它意味着胰高血糖素/GCGR信号通路不是某一类糖尿病的特例，而是不同类型DKD中普遍存在的致病机制。换句话说，无论是哪一类型的糖尿病，高胰高血糖素血症都在悄悄“助攻”肾脏损伤，而阻断这条通路，则有望成为共同的治疗策略。
至此，整个研究从一个看似矛盾的临床观察，揭开一个全新的病理机制，开辟一个潜在的治疗方向——这正是科学研究的魅力所在。
结语
从临床观察中的矛盾现象出发，到动物实验的层层验证，再到分子机制的深度解析，最后回归治疗探索——这项研究完成了一个完整的科学闭环。它揭示了一个被长期忽视的事实：在糖尿病长期高胰高血糖素血症的病理环境下，胰高血糖素会发生“角色反转”，从生理状态下促进脂质分解的“好帮手”，变成病理状态下促进脂质堆积、驱动肾损伤的“助推器”。
这一“物极必反”的发现，不仅改写了我们对胰高血糖素生物学效应的认知，更为DKD的治疗开辟了全新的靶点方向。GCGR抗体的成功应用，为那些即使严格控制血糖仍无法避免肾损伤的患者带来了新的希望。
专家简介
李平平
博士 研究员
中国医学科学院药物研究所博士生导师。在美国加州大学圣迭戈分校先后做博士后和助理教授。致力于肥胖及相关代谢疾病发病新机制、治疗新靶点和原创新药研究。以通讯（含共同）在 Cell、Nature Medicine、Nature Communications、Hepatology、APSB 等期刊发表数篇论文。先后获得国家高层次人才青年项目、国家优秀青年科学基金和国家青年科学基金项目(A类)支持和北京卓越青年科学家、树兰医学青年奖、求是杰出青年科学家和中国青年科技奖称号。
参考文献
[1] Liu X, Chen J, Gu S, et al. Nat Commun. 2025;16:8561.
[2] Li XC, et al. Clin Sci (Lond). 2008;114(9):591-601.
[3] Mitrofanova A, et al. Nat Rev Nephrol. 2023;19(10):629-645. 2 comments
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