编者按
17q12染色体微缺失综合征是一种比较罕见的染色体微缺失综合征，是由于患者17号染色体长臂1区2带发生缺失造成的，是一组以多囊肾、糖尿病、苗勒管发育不全为特征的综合征。由于该综合征表型复杂多样，且临床表现及体征往往差异较大，目前描述最清楚的表型谱与肾脏疾病、糖尿病综合征、青少年起病的成人型糖尿病MODY有关。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享一例表现为糖尿病伴左肾、胰尾和子宫缺如的17q12染色体微缺失综合征患者的诊治过程，为该疾病的早期诊断、治疗及判断预后提供依据。
患者基本信息
患者女性，18岁，因“多饮、多尿2年，恶心、腹痛1天”至急诊就诊。患者于2年前开始出现“口干、多饮、多尿”，在外院就诊查血糖升高，予胰岛素治疗后症状好转，未进一步检查。1年前患者自行停用胰岛素，且未使用其他降糖药物，未控制饮食，未监测血糖。1天前患者出现恶心、腹痛，伴食欲减退至急诊就诊，查随机血糖32mmol/L，动脉血气pH 7.1，腹部CT示“左肾缺如、子宫及附件缺如”，以“糖尿病酮症酸中毒”收住入院。
既往史及个人史
既往史无特殊。父母非近亲结婚，母亲否认孕期用药史，孕期未正规产检。足月顺产，系第4胎第3产，出生体重约3kg，自幼生长与同龄人相仿。原发闭经，未就诊。
家族史
父亲体健，母亲刚诊断为糖尿病，否认其他家族成员存在类似症状。
体格检查
体温36.5℃，脉搏112次/分，呼吸20次/分，血压90/50mmHg，身高160cm，体重51kg，体重指数（BMI）19.9kg/m2。神志清，皮肤、巩膜无黄染。甲状腺未触及肿大，无突眼。双手无细颤。锁骨上浅表淋巴结未触及。双肺未闻及干、湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未扪及，未扪及腹部包块，移动性浊音阴性，肠鸣音无亢进。双下肢无水肿，双足背动脉搏动可扪及。双乳房发育Tanner Ⅳ期，外阴检查可见大阴唇，未见小阴唇。
辅助检查结果
谷丙转氨酶测不出，谷草转氨酶10U/L，白蛋白43.3g/L，总胆红素13.0μmol/L，肌酐测不出，尿酸297μmol/L，钾2.72mmol/L，钠126mmol/L，氯91.5mmol/L，镁0.42mmol/L，CHO 31.27mmol/L，TG 78.60mmol/L，HDL 8.72mmol/L，LDL 3.97mmol/L，肌酸激酶50U/L，肌酸激酶同工酶16.6U/L，乳酸脱氢酶200U/L，C反应蛋白10.9mg/L（血脂干扰，部分结果测不出）。血常规、粪常规+隐血未见明显异常。尿蛋白1+，尿酮3+，24h尿蛋白0.13g。馒头餐试验：空腹血糖6.0mmol/L，餐后1h血糖14.6mmol/L，餐后2h血糖16.8mmol/L，空腹C肽0.77μg/L，餐后1h C肽1.54μg/L，餐后2h C肽1.96μg/L。糖尿病自身抗体：抗谷氨酸脱竣酶抗体、抗胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体均为阴性。FSH 5.6IU/L，LH 8.5IU/L，E2 127pmol/L，孕酮1.1nmol/L，睾酮1.6nmol/L，PRL 11.6ng/ml。血皮质醇昼夜节律（8am-4pm-0am）13.7μg/dl-3.6μg/dl-2.9μg/dl，ACTH昼夜节律（8am-4pm-0am）13.4ng/L-4.9ng/L-4.1ng/L。FT3、FT4、TSH、随机生长激素、IGF-1、甲状旁腺素、17-羟孕酮均正常。
头颅CT：未见明显异常。腹部CT：左肾、胰腺体尾部、子宫缺如，右侧肾盂、输尿管轻度积水扩张，两侧腹股沟多发小淋巴结肿。子宫双侧附件超声（经腹部）：先天性无子宫。经直肠超声未见阴道、卵巢。乳腺超声：未见明显异常。染色体核型分析：46，XX。眼科检查：白内障。基因检测：Seq17q12（34，806，052-36，285，009）x1。第17号染色体q12（34，806，052-36，285，009）区段缺失一个拷贝，长度约为1.48Mb，涉及AATF、ACACA、DDX52、GGNBP2、HNF1β等23个基因。父母拒绝检测。
临床诊断
（1）糖尿病酮症酸中毒（DKA）；（2）17q12染色体微缺失综合征——青少年发病的成人型糖尿病5型（MODY5），胰腺体尾部、左肾、子宫缺如；（3）混合型高脂血症。
治疗方案
DKA急诊入院治疗：积极补液扩容、小剂量胰岛素降糖，补钾对症治疗以纠正DKA。病情好转同时联合皮下注射胰岛素（三餐前短效+睡前长效），病情平稳后单用皮下注射胰岛素，他汀类药物联合贝特类药物控制血脂。
出院后治疗：（1）血糖控制：餐前赖脯胰岛素加甘精胰岛素每日4次强化治疗，联合阿卡波糖优化餐后血糖控制；（2）血脂控制：低脂饮食，非诺贝特片、阿托伐他汀交替控制血脂；（3）随访肝肾功能。
治疗后随访：患者出院后维持胰岛素控制血糖，阿托伐他汀及非诺贝特交替控制血脂，复查胆固醇水平6.3mmol/L，甘油三酯3.49mmol/L，随访肝肾功能正常，停用氯化钾后多次复查血钾正常，血镁0.4~0.6mmol/L。
病例诊疗思考与总结
患者为青少年起病糖尿病，有酮症倾向，胰岛功能差，但糖尿病自身抗体阴性，伴有多内脏器官发育异常，考虑为特殊类型糖尿病或遗传相关综合征，因此行全外显子扫描。结合基因检测结果，诊断为17q12染色体微缺失综合征。
17q12染色体微缺失综合征是一种罕见的临床综合征，目前全球报告不超过300例。17q12染色体微缺失综合征系由17号染色体长臂1区2带上部分DNA序列缺失所导致，缺失长度可在1.06~2.46Mb，涉及多个基因，包括AATF、ACACACA、C17orf78、DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNFIR、LHX1、MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A和ZNHIT3等。该综合征以常染色体显性方式遗传[1,2]。本例患者父母拒绝进行基因检测，未能明确该患者的遗传方式。但患者父亲无相关表型，母亲刚刚发现糖尿病，患者为第四胎第三产，但兄姐无表型，推测患者为新发缺失可能性大。
17q12染色体微缺失综合征的临床表现复杂，涉及泌尿系统和生殖系统的先天性畸形和功能障碍、神经发育障碍、糖尿病和轻度畸形改变，临床表现呈明显的异质性，即便同一家系中的受累成员，也可表现为不同的表型。根据文献报告，泌尿系统异常是最常见的临床表现，80%~85%的患者出现肾结构和功能异常（多囊性肾发育不良、肾囊肿、肾脏回声增强、单肾、马蹄肾、肾衰竭、高尿酸血症、尿液浓缩能力下降、低镁血症、低钾血症、蛋白尿和肾小管间质纤维化），其次为内分泌系统异常（糖尿病、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进）、消化系统异常（肝酶升高、胰腺异常、胃食管反流）、生殖系统异常（男性隐睾症、“披肩”阴囊、包皮过长、尿道狭窄和冠状沟型尿道下裂；女性阴道、子宫颈和子宫上部全部或部分缺失，双圆状子宫和子宫发育不良）、面部畸形（高额头、额部隆起、鼻梁下垂、眼睛深陷和睑裂下斜等）、神经心理异常（自闭、学习困难、癫痫、精神发育障碍）及其他异常（骨骼发育不良、十二指肠闭锁、马方综合征体征、肺部异常、大动脉改变、心脏缺陷、听力障碍、视力障碍）。
本例患者的临床表现包括糖尿病、泌尿和生殖系统结构异常，肾小管功能异常（低镁血症），胰腺发育异常。17q12染色体微缺失综合征临床表现异质性大的原因目前尚不清楚。有学者认为可能是染色体17q12缺失区域之外的一些遗传修饰物，可以与缺失区域发生作用导致基因可变表达。本例患者眼科检查还提示白内障。据报告，36%的17q12染色体微缺失综合征患者有眼部异常，表现为白内障、斜视、近视、远视、水平震颤和眼角缺损，但具体机制尚不清楚[3-5]。
17q12染色体微缺失综合征多于2岁之前发病，相当一部分患者在胎儿期经产检被诊断。本例患者在18岁因糖尿病被诊断，但并非18岁起病。患者存在泌尿生殖系统结构先天异常，但其母亲孕期未规范产检，既往未就诊，故未被第一时间诊断。
约40%的17q12染色体微缺失综合征患者发生MODY5。MODY5是由于HNF1β基因缺陷导致，目前已发现230多种HNF1β基因异常。基因缺失的发生率高于点突变。HNF1β在胰腺发育早期是必需的，其激活胰腺特异转录因子1α和调节胰岛素启动因子-1，与胰腺和胰岛β细胞发育不良相关。由于胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素缺乏，MODY5应采用胰岛素治疗[6,7]。如本例患者表现为C肽低水平、易发酮症酸中毒，治疗上应予胰岛素治疗控制血糖。
HNF1β与泌尿生殖系统发育相关。在泌尿生殖系统发育过程中，HNF1β被招募到肾脏调节肾脏发育中的关键因子，其中一些因子在中肾管和输尿管芽的上皮中表达，用于启动肾脏和性腺发生。因此，MODY5患者可出现胰腺、肾脏和生殖道的发育和功能障碍。本例患者存在左肾和子宫缺如；B超及CT检查还提示卵巢缺如，但患者乳腺发育正常，LH、FSH无显著升高，雌二醇水平正常，提示卵巢组织存在。本例患者是否由于卵巢体积过小未能探及，或者是否可能存在异位卵巢组织，仍有待进一步研究。
对于儿童青少年起病的糖尿病，需重视特殊类型糖尿病的筛查。对于糖尿病合并肾脏和泌尿系统结构和功能异常的患者，考虑MODY5可能。对于基因检测结果明确HNF1β基因缺失的患者，应注意排查17q12染色体微缺失综合征。一代测序容易漏诊大片段缺失，对于表型典型的患者，如一代测序未提示突变，需进行二代测序结合算法分析或MLPA进一步诊断。
参考文献：
[1] Zhang F, Gu Q, Song J, et al. Prenatal diagnosis and family analysis of 17q12 microdeletion syndrome with fetal renal abnormalities. Front Genet. 2024;15:1401315. Published 2024 Jun 18.
[2] Lyu Y, Lin M, Shao J.Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2023;40(6):737-743.
[3] Bhargav VSLV, Venkatachari M, Arun Babu T. 17q12 microdeletion syndrome.
BMJ Case Rep. 2024;17(11):e262697. Published 2024 Nov 7.
[4] Țuțulan-Cuniță A, Pavel AG, Dimos L, et al. Phenotypic Variability of 17q12 Microdeletion Syndrome - Three Cases and Review of Literature.
Balkan J Med Genet. 2022;24(2):71-82. Published 2022 Jun 5.
[5] Laffargue F, Bourthoumieu S, Llanas B, et al. Towards a new point of view on the phenotype of patients with a 17q12 microdeletion syndrome.
Arch Dis Child. 2015;100(3):259-264.
[6] Zhang S, Ma Y, Zang X, et al. A Case of 17q12 Microdeletion Syndrome in a MODY5 Type Diabetes with HNF-1β Gene Mutation Accompanied. Appl Clin Genet. 2024;17:125-130. Published 2024 Jul 16.
[7] Omura Y, Yagi K, Honoki H, et al. Clinical manifestations of a sporadic maturity-onset diabetes of the young (MODY) 5 with a whole deletion of HNF1B based on 17q12 microdeletion.Endocr J. 2019;66(12):1113-1116. 2 comments
17q12染色体微缺失综合征是一种比较罕见的染色体微缺失综合征，是由于患者17号染色体长臂1区2带发生缺失造成的，是一组以多囊肾、糖尿病、苗勒管发育不全为特征的综合征。由于该综合征表型复杂多样，且临床表现及体征往往差异较大，目前描述最清楚的表型谱与肾脏疾病、糖尿病综合征、青少年起病的成人型糖尿病MODY有关。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享一例表现为糖尿病伴左肾、胰尾和子宫缺如的17q12染色体微缺失综合征患者的诊治过程，为该疾病的早期诊断、治疗及判断预后提供依据。
患者基本信息
患者女性，18岁，因“多饮、多尿2年，恶心、腹痛1天”至急诊就诊。患者于2年前开始出现“口干、多饮、多尿”，在外院就诊查血糖升高，予胰岛素治疗后症状好转，未进一步检查。1年前患者自行停用胰岛素，且未使用其他降糖药物，未控制饮食，未监测血糖。1天前患者出现恶心、腹痛，伴食欲减退至急诊就诊，查随机血糖32mmol/L，动脉血气pH 7.1，腹部CT示“左肾缺如、子宫及附件缺如”，以“糖尿病酮症酸中毒”收住入院。
既往史及个人史
既往史无特殊。父母非近亲结婚，母亲否认孕期用药史，孕期未正规产检。足月顺产，系第4胎第3产，出生体重约3kg，自幼生长与同龄人相仿。原发闭经，未就诊。
家族史
父亲体健，母亲刚诊断为糖尿病，否认其他家族成员存在类似症状。
体格检查
体温36.5℃，脉搏112次/分，呼吸20次/分，血压90/50mmHg，身高160cm，体重51kg，体重指数（BMI）19.9kg/m2。神志清，皮肤、巩膜无黄染。甲状腺未触及肿大，无突眼。双手无细颤。锁骨上浅表淋巴结未触及。双肺未闻及干、湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未扪及，未扪及腹部包块，移动性浊音阴性，肠鸣音无亢进。双下肢无水肿，双足背动脉搏动可扪及。双乳房发育Tanner Ⅳ期，外阴检查可见大阴唇，未见小阴唇。
辅助检查结果
谷丙转氨酶测不出，谷草转氨酶10U/L，白蛋白43.3g/L，总胆红素13.0μmol/L，肌酐测不出，尿酸297μmol/L，钾2.72mmol/L，钠126mmol/L，氯91.5mmol/L，镁0.42mmol/L，CHO 31.27mmol/L，TG 78.60mmol/L，HDL 8.72mmol/L，LDL 3.97mmol/L，肌酸激酶50U/L，肌酸激酶同工酶16.6U/L，乳酸脱氢酶200U/L，C反应蛋白10.9mg/L（血脂干扰，部分结果测不出）。血常规、粪常规+隐血未见明显异常。尿蛋白1+，尿酮3+，24h尿蛋白0.13g。馒头餐试验：空腹血糖6.0mmol/L，餐后1h血糖14.6mmol/L，餐后2h血糖16.8mmol/L，空腹C肽0.77μg/L，餐后1h C肽1.54μg/L，餐后2h C肽1.96μg/L。糖尿病自身抗体：抗谷氨酸脱竣酶抗体、抗胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体均为阴性。FSH 5.6IU/L，LH 8.5IU/L，E2 127pmol/L，孕酮1.1nmol/L，睾酮1.6nmol/L，PRL 11.6ng/ml。血皮质醇昼夜节律（8am-4pm-0am）13.7μg/dl-3.6μg/dl-2.9μg/dl，ACTH昼夜节律（8am-4pm-0am）13.4ng/L-4.9ng/L-4.1ng/L。FT3、FT4、TSH、随机生长激素、IGF-1、甲状旁腺素、17-羟孕酮均正常。
头颅CT：未见明显异常。腹部CT：左肾、胰腺体尾部、子宫缺如，右侧肾盂、输尿管轻度积水扩张，两侧腹股沟多发小淋巴结肿。子宫双侧附件超声（经腹部）：先天性无子宫。经直肠超声未见阴道、卵巢。乳腺超声：未见明显异常。染色体核型分析：46，XX。眼科检查：白内障。基因检测：Seq17q12（34，806，052-36，285，009）x1。第17号染色体q12（34，806，052-36，285，009）区段缺失一个拷贝，长度约为1.48Mb，涉及AATF、ACACA、DDX52、GGNBP2、HNF1β等23个基因。父母拒绝检测。
临床诊断
（1）糖尿病酮症酸中毒（DKA）；（2）17q12染色体微缺失综合征——青少年发病的成人型糖尿病5型（MODY5），胰腺体尾部、左肾、子宫缺如；（3）混合型高脂血症。
治疗方案
DKA急诊入院治疗：积极补液扩容、小剂量胰岛素降糖，补钾对症治疗以纠正DKA。病情好转同时联合皮下注射胰岛素（三餐前短效+睡前长效），病情平稳后单用皮下注射胰岛素，他汀类药物联合贝特类药物控制血脂。
出院后治疗：（1）血糖控制：餐前赖脯胰岛素加甘精胰岛素每日4次强化治疗，联合阿卡波糖优化餐后血糖控制；（2）血脂控制：低脂饮食，非诺贝特片、阿托伐他汀交替控制血脂；（3）随访肝肾功能。
治疗后随访：患者出院后维持胰岛素控制血糖，阿托伐他汀及非诺贝特交替控制血脂，复查胆固醇水平6.3mmol/L，甘油三酯3.49mmol/L，随访肝肾功能正常，停用氯化钾后多次复查血钾正常，血镁0.4~0.6mmol/L。
病例诊疗思考与总结
患者为青少年起病糖尿病，有酮症倾向，胰岛功能差，但糖尿病自身抗体阴性，伴有多内脏器官发育异常，考虑为特殊类型糖尿病或遗传相关综合征，因此行全外显子扫描。结合基因检测结果，诊断为17q12染色体微缺失综合征。
17q12染色体微缺失综合征是一种罕见的临床综合征，目前全球报告不超过300例。17q12染色体微缺失综合征系由17号染色体长臂1区2带上部分DNA序列缺失所导致，缺失长度可在1.06~2.46Mb，涉及多个基因，包括AATF、ACACACA、C17orf78、DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNFIR、LHX1、MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A和ZNHIT3等。该综合征以常染色体显性方式遗传[1,2]。本例患者父母拒绝进行基因检测，未能明确该患者的遗传方式。但患者父亲无相关表型，母亲刚刚发现糖尿病，患者为第四胎第三产，但兄姐无表型，推测患者为新发缺失可能性大。
17q12染色体微缺失综合征的临床表现复杂，涉及泌尿系统和生殖系统的先天性畸形和功能障碍、神经发育障碍、糖尿病和轻度畸形改变，临床表现呈明显的异质性，即便同一家系中的受累成员，也可表现为不同的表型。根据文献报告，泌尿系统异常是最常见的临床表现，80%~85%的患者出现肾结构和功能异常（多囊性肾发育不良、肾囊肿、肾脏回声增强、单肾、马蹄肾、肾衰竭、高尿酸血症、尿液浓缩能力下降、低镁血症、低钾血症、蛋白尿和肾小管间质纤维化），其次为内分泌系统异常（糖尿病、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进）、消化系统异常（肝酶升高、胰腺异常、胃食管反流）、生殖系统异常（男性隐睾症、“披肩”阴囊、包皮过长、尿道狭窄和冠状沟型尿道下裂；女性阴道、子宫颈和子宫上部全部或部分缺失，双圆状子宫和子宫发育不良）、面部畸形（高额头、额部隆起、鼻梁下垂、眼睛深陷和睑裂下斜等）、神经心理异常（自闭、学习困难、癫痫、精神发育障碍）及其他异常（骨骼发育不良、十二指肠闭锁、马方综合征体征、肺部异常、大动脉改变、心脏缺陷、听力障碍、视力障碍）。
本例患者的临床表现包括糖尿病、泌尿和生殖系统结构异常，肾小管功能异常（低镁血症），胰腺发育异常。17q12染色体微缺失综合征临床表现异质性大的原因目前尚不清楚。有学者认为可能是染色体17q12缺失区域之外的一些遗传修饰物，可以与缺失区域发生作用导致基因可变表达。本例患者眼科检查还提示白内障。据报告，36%的17q12染色体微缺失综合征患者有眼部异常，表现为白内障、斜视、近视、远视、水平震颤和眼角缺损，但具体机制尚不清楚[3-5]。
17q12染色体微缺失综合征多于2岁之前发病，相当一部分患者在胎儿期经产检被诊断。本例患者在18岁因糖尿病被诊断，但并非18岁起病。患者存在泌尿生殖系统结构先天异常，但其母亲孕期未规范产检，既往未就诊，故未被第一时间诊断。
约40%的17q12染色体微缺失综合征患者发生MODY5。MODY5是由于HNF1β基因缺陷导致，目前已发现230多种HNF1β基因异常。基因缺失的发生率高于点突变。HNF1β在胰腺发育早期是必需的，其激活胰腺特异转录因子1α和调节胰岛素启动因子-1，与胰腺和胰岛β细胞发育不良相关。由于胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素缺乏，MODY5应采用胰岛素治疗[6,7]。如本例患者表现为C肽低水平、易发酮症酸中毒，治疗上应予胰岛素治疗控制血糖。
HNF1β与泌尿生殖系统发育相关。在泌尿生殖系统发育过程中，HNF1β被招募到肾脏调节肾脏发育中的关键因子，其中一些因子在中肾管和输尿管芽的上皮中表达，用于启动肾脏和性腺发生。因此，MODY5患者可出现胰腺、肾脏和生殖道的发育和功能障碍。本例患者存在左肾和子宫缺如；B超及CT检查还提示卵巢缺如，但患者乳腺发育正常，LH、FSH无显著升高，雌二醇水平正常，提示卵巢组织存在。本例患者是否由于卵巢体积过小未能探及，或者是否可能存在异位卵巢组织，仍有待进一步研究。
对于儿童青少年起病的糖尿病，需重视特殊类型糖尿病的筛查。对于糖尿病合并肾脏和泌尿系统结构和功能异常的患者，考虑MODY5可能。对于基因检测结果明确HNF1β基因缺失的患者，应注意排查17q12染色体微缺失综合征。一代测序容易漏诊大片段缺失，对于表型典型的患者，如一代测序未提示突变，需进行二代测序结合算法分析或MLPA进一步诊断。
参考文献：
[1] Zhang F, Gu Q, Song J, et al. Prenatal diagnosis and family analysis of 17q12 microdeletion syndrome with fetal renal abnormalities. Front Genet. 2024;15:1401315. Published 2024 Jun 18.
[2] Lyu Y, Lin M, Shao J.Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2023;40(6):737-743.
[3] Bhargav VSLV, Venkatachari M, Arun Babu T. 17q12 microdeletion syndrome.
BMJ Case Rep. 2024;17(11):e262697. Published 2024 Nov 7.
[4] Țuțulan-Cuniță A, Pavel AG, Dimos L, et al. Phenotypic Variability of 17q12 Microdeletion Syndrome - Three Cases and Review of Literature.
Balkan J Med Genet. 2022;24(2):71-82. Published 2022 Jun 5.
[5] Laffargue F, Bourthoumieu S, Llanas B, et al. Towards a new point of view on the phenotype of patients with a 17q12 microdeletion syndrome.
Arch Dis Child. 2015;100(3):259-264.
[6] Zhang S, Ma Y, Zang X, et al. A Case of 17q12 Microdeletion Syndrome in a MODY5 Type Diabetes with HNF-1β Gene Mutation Accompanied. Appl Clin Genet. 2024;17:125-130. Published 2024 Jul 16.
[7] Omura Y, Yagi K, Honoki H, et al. Clinical manifestations of a sporadic maturity-onset diabetes of the young (MODY) 5 with a whole deletion of HNF1B based on 17q12 microdeletion.Endocr J. 2019;66(12):1113-1116. 2 comments
京公网安备 11010502033361号
发布留言