编者按：
糖尿病管理正从“控糖中心”逐步走向“并发症预防与器官保护”。在这一转变过程中，β细胞功能及其动态变化逐渐成为关注焦点。近期北京医院郭立新/潘琦教授团队发表在Diabetes/Metabolism Research and Reviews杂志的研究结果表明[1]：内源性空腹C肽恢复与泌汗相关小纤维功能障碍进展的临床显著降低相关，且呈阈值依赖性，支持将β细胞保护/恢复作为早期糖尿病神经病变的干预靶点。该研究的第一作者为来自北京协和医学院的蔡青云博士。
β细胞功能与神经并发症的再认识
胰腺β细胞功能衰退是糖尿病进展的核心特征。C肽作为胰岛素共分泌产物，是反映β细胞功能的重要指标，在1型糖尿病中因免疫破坏显著降低，在2型糖尿病中则随病程延长逐渐下降。研究表明，C肽不仅是生物标志物，还参与糖尿病微血管并发症（如神经病变、肾病和视网膜病变）的发生发展，其缺乏可通过多种机制促进神经损伤。因此，糖尿病管理正从单纯控糖转向并发症预防与β细胞功能保护。
内源性C肽可通过生活方式及药物干预改善，外源性补充在部分研究中亦显示神经保护作用，其机制可能包括改善微循环、增强一氧化氮生成、调节Na+/K+-ATP酶活性及减轻氧化应激。糖尿病周围神经病变（DPN）累及约30%~50%患者，其中小纤维神经病变（SFN）多为早期、亚临床损伤，可通过泌汗功能障碍反映。尽管既往研究多聚焦外源性C肽及大纤维指标，关于真实世界中内源性C肽恢复对小纤维神经功能的影响仍有限。本研究基于真实世界队列，探讨C肽恢复与泌汗相关小纤维功能恶化风险的关系，以评估其临床意义。
研究设计：
真实世界队列与多维度评估
本研究为回顾性真实世界队列，纳入2020年1月至2025年9月北京医院住院的成年2型糖尿病患者。纳入年龄≥18岁且符合诊断标准，排除使用显著影响C肽分泌药物、数据不完整、非糖尿病神经病变及严重合并情况者。收集基线与随访临床资料及实验室指标，包括空腹血糖、HbA1c、空腹C肽（FCP）、血脂及肾功能等。以ΔFCP（随访减基线）反映β细胞功能变化，糖尿病肾病进展定义为eGFR下降≥30%或白蛋白尿分级进展。
神经功能评估采用Sudoscan测量电化学皮肤电导（ESC）反映泌汗相关小纤维功能（ESCF），并结合神经传导检测评估大纤维功能（SNAP、SNCV）。以指标变化及最小可测变化（MDC）判定功能恶化，并结合最差15%变化定义进展。统计分析按ΔFCP三分位分组，采用Kaplan–Meier曲线和Cox模型评估其与泌汗功能恶化的关系，并通过样条分析、阈值分析、亚组、敏感性及中介分析验证结果的稳健性及潜在机制。
288例患者按ΔFCP分为三分位组（Q1最低、Q2中等、Q3最高），各组在年龄、性别、糖尿病病程、BMI、血压等方面总体相似，但部分代谢与肾功能指标存在差异：Q1组空腹血糖（FBG）和甘油三酯（TG）较高；Q2组高密度脂蛋白（HDL-C）和eGFR最高，同时TG和尿素最低；基线C肽（FCP）水平在三组间差异显著，Q2最低，Q1与Q3较高。各组糖尿病并发症（DPN、DKD、DR）患病率及降糖治疗情况无显著差异。
随访期间，仅泌汗相关小纤维功能结局与ΔFCP显著相关（P=0.038）（图1A）；大纤维神经病变和DKD在不同分组间无显著差异（均P>0.05）（图1B/1C），提示ΔFCP的预后价值具有终点特异性，且泌汗功能指标较神经传导指标更敏感。
图1.按ΔFCP三分位分组的泌汗相关小纤维功能障碍（A）、LFN(B)及DKD(C)进展情况的Sankey（桑基图）。（红色带表示功能恶化，浅色带表示功能稳定。图中百分比表示各ΔFCP分组内发生相应结局的患者比例。）
二、ΔFCP与小纤维神经损伤风险的关联
Kaplan–Meier分析显示，不同ΔFCP三分位组的泌汗相关小纤维结局曲线明显分离，Q3组累积恶化发生率最低，Q1组最高（log-rank P<0.01）（图2A）；而LFN及DKD曲线无显著差异（均P>0.05）。
多变量Cox回归（校正年龄、性别、BMI、糖尿病病程、吸烟、饮酒、HbA1c及高血压）结果显示，与Q1组相比，Q3组泌汗功能恶化风险显著降低（HR=0.16，95%CI：0.05~0.47，P<0.001），而Q2组与Q1组无显著差异（均P>0.05）（图2B）。采用相同校正模型，未发现ΔFCP三分位与LFN或DKD进展风险存在显著关联。
三、阈值效应：
非线性关系与最佳临界值
将ΔFCP作为连续变量纳入限制性立方样条分析，其与小纤维神经恶化风险存在显著整体关联（P=0.016），但呈非线性趋势。曲线显示，在中等ΔFCP水平附近穿越无效线，低于该水平时风险下降不明显，而超过该范围后风险明显降低；非线性检验P=0.086，虽未达统计学意义，但整体模式符合阈值效应而非线性剂量反应。
最大秩统计法确定最佳阈值为126.8 pmol/L。以此分组后，ΔFCP≥126.8 pmol/L患者小纤维神经恶化风险显著降低（HR=0.22，95%CI：0.09~0.54，P<0.001），Kaplan–Meier曲线明显分离（log-rank P=0.002），提示该阈值具有明确的临床意义。
图2.（A）Kaplan–Meier曲线显示3年随访期间泌汗功能恶化的发生时间，按ΔFC=126.8pmol/L分组。实线表示估计的生存概率（即发生恶化的概率），阴影区域表示95%置信区间；刻度线表示删失数据。
（B）ΔFCP二分组与泌汗功能恶化风险的多变量Cox比例风险模型分析（以ΔFCP≤126.8poml/L为参照组）模型1为未校正模型；模型2校正年龄、性别和BMI；模型3在此基础上进一步校正糖尿病病程、吸烟、饮酒、HbA1c及高血压。图中点表示风险比（HR），横线表示95%置信区间。
四、时间依赖性与亚组分析：高风险人群获益更显著
比例风险假设检验显示，ΔFCP的保护效应具有时间依赖性（P=0.040）。在1年界标分析中（纳入1年无事件者），ΔFCP≥126.8 pmol/L仍显著降低后续风险（HR=0.33，95%CI 0.17~0.67，P=0.003），提示保护效应在随访后期仍然存在。
亚组分析显示，该保护作用在性别、年龄、肥胖、糖尿病病程及血糖控制等分层中均一致（交互P>0.05）。但在高风险人群中效应更强：DPN患者（HR=0.16，P=0.001；交互P=0.031）、高血压患者（HR=0.09，P<0.001；交互P=0.005）、心血管疾病患者（HR=0.11，P=0.002）、DKD患者（HR=0.07，P=0.002）及DR患者（HR=0.14，P=0.021）均表现出更强保护效应（图3）。
图3. 高△FCP（＞126.8pmol/L）与泌汗相关小纤维神经功能恶化风险的亚组分析，垂直虚线标识HR = 1.0。HR通过Cox比例风险模型计算，调整协变量包括年龄、性别、BMI、糖尿病病程、吸烟状况、饮酒情况、HbA1c和高血压。
五、稳健性验证与中介分析
敏感性分析结果一致：无论采用25%或10%分位重新定义结局，或以ESCF下降≥75%/≥90%界定恶化，高ΔFCP均显示稳定保护作用（HR=0.42，P=0.002；HR=0.29，P=0.003），且Weibull模型结果与Cox模型一致（HR=0.356，P=0.003），提示结论稳健。中介分析显示，基线FCP仅解释约2%的效应，而约98%来自ΔFCP本身（HR=0.23，P=0.002），表明其保护作用基本独立于基线β细胞功能。
研究讨论
机制解释和临床意义
本研究的核心发现是：内源性C肽恢复与小纤维神经功能保护密切相关，且这种关系具有明确的阈值特征，并在高风险人群中更为显著。这一发现从临床角度支持了“β细胞保护”的重要性。从机制上看，小纤维神经对微循环和代谢环境变化更为敏感。C肽通过改善血管内皮功能、增加局部血流、降低氧化应激等作用，可能优先影响这些神经结构。而大纤维神经及肾脏损伤更多涉及结构性改变，可能需要更长期或不同机制的干预，因此在本研究较短随访中未观察到显著效果 。
本研究结果对临床实践及未来治疗策略具有重要启示：1）首先，支持2型糖尿病管理从单纯控糖转向更加重视β细胞功能的保护与恢复，将其纳入并发症预防的重要目标。尽管目前证据尚不足以将ΔFCP 126.8 pmol/L作为常规治疗靶值，但在特定人群（尤其已合并糖尿病并发症或心血管代谢合并症者）中，追求“有意义的C肽恢复”而非仅避免进一步下降，具有潜在临床价值。2）其次，联合应用Sudoscan等快速、无创工具动态监测泌汗相关小纤维功能及C肽变化，有助于识别对β细胞保护策略有反应的患者，并及时调整治疗方案。3）最后，本研究亦为未来干预研究提供依据，即需进一步验证通过改善β细胞功能的策略（如早期联合治疗、减重、代谢手术及新型β细胞靶向药物），在以C肽恢复为直接目标时，是否能够因果性地延缓或改变泌汗相关小纤维功能障碍的进展。
当然，研究也存在局限性，包括单中心回顾性设计、未测量刺激C肽以及未采用皮肤活检等结构性指标。但多种统计方法及敏感性分析结果一致，增强了结论的可靠性。
结语
综上，在该真实世界队列中，内源性C肽恢复与泌汗相关小纤维功能恶化风险显著降低相关，且超过一定阈值时保护作用更为明显，尤其在高风险人群中获益更大。该效应具有小纤维终点特异性，独立于基线C肽水平，并可持续至随访1年以后。结果支持将β细胞保护与恢复作为早期糖尿病神经病变的潜在干预方向，未来仍需前瞻性研究进一步验证其因果关系并明确临床目标。
参考文献：
1.Cai Q, Xie T, Gong H, Zhang W, Guo L, Pan Q. Endogenous Recovery of Fasting C-Peptide Decreases Progression of Sudomotor Small-Fibre Dysfunction in Adults With Diabetes: A Real-World Cohort Study. Diabetes Metab Res Rev. 2026 May;42(4):e70173. doi: 10.1002/dmrr.70173. PMID: 42047412; PMCID: PMC13123299. 2 comments
糖尿病管理正从“控糖中心”逐步走向“并发症预防与器官保护”。在这一转变过程中，β细胞功能及其动态变化逐渐成为关注焦点。近期北京医院郭立新/潘琦教授团队发表在Diabetes/Metabolism Research and Reviews杂志的研究结果表明[1]：内源性空腹C肽恢复与泌汗相关小纤维功能障碍进展的临床显著降低相关，且呈阈值依赖性，支持将β细胞保护/恢复作为早期糖尿病神经病变的干预靶点。该研究的第一作者为来自北京协和医学院的蔡青云博士。
β细胞功能与神经并发症的再认识
胰腺β细胞功能衰退是糖尿病进展的核心特征。C肽作为胰岛素共分泌产物，是反映β细胞功能的重要指标，在1型糖尿病中因免疫破坏显著降低，在2型糖尿病中则随病程延长逐渐下降。研究表明，C肽不仅是生物标志物，还参与糖尿病微血管并发症（如神经病变、肾病和视网膜病变）的发生发展，其缺乏可通过多种机制促进神经损伤。因此，糖尿病管理正从单纯控糖转向并发症预防与β细胞功能保护。
内源性C肽可通过生活方式及药物干预改善，外源性补充在部分研究中亦显示神经保护作用，其机制可能包括改善微循环、增强一氧化氮生成、调节Na+/K+-ATP酶活性及减轻氧化应激。糖尿病周围神经病变（DPN）累及约30%~50%患者，其中小纤维神经病变（SFN）多为早期、亚临床损伤，可通过泌汗功能障碍反映。尽管既往研究多聚焦外源性C肽及大纤维指标，关于真实世界中内源性C肽恢复对小纤维神经功能的影响仍有限。本研究基于真实世界队列，探讨C肽恢复与泌汗相关小纤维功能恶化风险的关系，以评估其临床意义。
研究设计：
真实世界队列与多维度评估
本研究为回顾性真实世界队列，纳入2020年1月至2025年9月北京医院住院的成年2型糖尿病患者。纳入年龄≥18岁且符合诊断标准，排除使用显著影响C肽分泌药物、数据不完整、非糖尿病神经病变及严重合并情况者。收集基线与随访临床资料及实验室指标，包括空腹血糖、HbA1c、空腹C肽（FCP）、血脂及肾功能等。以ΔFCP（随访减基线）反映β细胞功能变化，糖尿病肾病进展定义为eGFR下降≥30%或白蛋白尿分级进展。
神经功能评估采用Sudoscan测量电化学皮肤电导（ESC）反映泌汗相关小纤维功能（ESCF），并结合神经传导检测评估大纤维功能（SNAP、SNCV）。以指标变化及最小可测变化（MDC）判定功能恶化，并结合最差15%变化定义进展。统计分析按ΔFCP三分位分组，采用Kaplan–Meier曲线和Cox模型评估其与泌汗功能恶化的关系，并通过样条分析、阈值分析、亚组、敏感性及中介分析验证结果的稳健性及潜在机制。
研究结果
288例患者按ΔFCP分为三分位组（Q1最低、Q2中等、Q3最高），各组在年龄、性别、糖尿病病程、BMI、血压等方面总体相似，但部分代谢与肾功能指标存在差异：Q1组空腹血糖（FBG）和甘油三酯（TG）较高；Q2组高密度脂蛋白（HDL-C）和eGFR最高，同时TG和尿素最低；基线C肽（FCP）水平在三组间差异显著，Q2最低，Q1与Q3较高。各组糖尿病并发症（DPN、DKD、DR）患病率及降糖治疗情况无显著差异。
随访期间，仅泌汗相关小纤维功能结局与ΔFCP显著相关（P=0.038）（图1A）；大纤维神经病变和DKD在不同分组间无显著差异（均P>0.05）（图1B/1C），提示ΔFCP的预后价值具有终点特异性，且泌汗功能指标较神经传导指标更敏感。
图1.按ΔFCP三分位分组的泌汗相关小纤维功能障碍（A）、LFN(B)及DKD(C)进展情况的Sankey（桑基图）。（红色带表示功能恶化，浅色带表示功能稳定。图中百分比表示各ΔFCP分组内发生相应结局的患者比例。）
二、ΔFCP与小纤维神经损伤风险的关联
Kaplan–Meier分析显示，不同ΔFCP三分位组的泌汗相关小纤维结局曲线明显分离，Q3组累积恶化发生率最低，Q1组最高（log-rank P<0.01）（图2A）；而LFN及DKD曲线无显著差异（均P>0.05）。
多变量Cox回归（校正年龄、性别、BMI、糖尿病病程、吸烟、饮酒、HbA1c及高血压）结果显示，与Q1组相比，Q3组泌汗功能恶化风险显著降低（HR=0.16，95%CI：0.05~0.47，P<0.001），而Q2组与Q1组无显著差异（均P>0.05）（图2B）。采用相同校正模型，未发现ΔFCP三分位与LFN或DKD进展风险存在显著关联。
三、阈值效应：
非线性关系与最佳临界值
将ΔFCP作为连续变量纳入限制性立方样条分析，其与小纤维神经恶化风险存在显著整体关联（P=0.016），但呈非线性趋势。曲线显示，在中等ΔFCP水平附近穿越无效线，低于该水平时风险下降不明显，而超过该范围后风险明显降低；非线性检验P=0.086，虽未达统计学意义，但整体模式符合阈值效应而非线性剂量反应。
最大秩统计法确定最佳阈值为126.8 pmol/L。以此分组后，ΔFCP≥126.8 pmol/L患者小纤维神经恶化风险显著降低（HR=0.22，95%CI：0.09~0.54，P<0.001），Kaplan–Meier曲线明显分离（log-rank P=0.002），提示该阈值具有明确的临床意义。
图2.（A）Kaplan–Meier曲线显示3年随访期间泌汗功能恶化的发生时间，按ΔFC=126.8pmol/L分组。实线表示估计的生存概率（即发生恶化的概率），阴影区域表示95%置信区间；刻度线表示删失数据。
（B）ΔFCP二分组与泌汗功能恶化风险的多变量Cox比例风险模型分析（以ΔFCP≤126.8poml/L为参照组）模型1为未校正模型；模型2校正年龄、性别和BMI；模型3在此基础上进一步校正糖尿病病程、吸烟、饮酒、HbA1c及高血压。图中点表示风险比（HR），横线表示95%置信区间。
四、时间依赖性与亚组分析：高风险人群获益更显著
比例风险假设检验显示，ΔFCP的保护效应具有时间依赖性（P=0.040）。在1年界标分析中（纳入1年无事件者），ΔFCP≥126.8 pmol/L仍显著降低后续风险（HR=0.33，95%CI 0.17~0.67，P=0.003），提示保护效应在随访后期仍然存在。
亚组分析显示，该保护作用在性别、年龄、肥胖、糖尿病病程及血糖控制等分层中均一致（交互P>0.05）。但在高风险人群中效应更强：DPN患者（HR=0.16，P=0.001；交互P=0.031）、高血压患者（HR=0.09，P<0.001；交互P=0.005）、心血管疾病患者（HR=0.11，P=0.002）、DKD患者（HR=0.07，P=0.002）及DR患者（HR=0.14，P=0.021）均表现出更强保护效应（图3）。
图3. 高△FCP（＞126.8pmol/L）与泌汗相关小纤维神经功能恶化风险的亚组分析，垂直虚线标识HR = 1.0。HR通过Cox比例风险模型计算，调整协变量包括年龄、性别、BMI、糖尿病病程、吸烟状况、饮酒情况、HbA1c和高血压。
五、稳健性验证与中介分析
敏感性分析结果一致：无论采用25%或10%分位重新定义结局，或以ESCF下降≥75%/≥90%界定恶化，高ΔFCP均显示稳定保护作用（HR=0.42，P=0.002；HR=0.29，P=0.003），且Weibull模型结果与Cox模型一致（HR=0.356，P=0.003），提示结论稳健。中介分析显示，基线FCP仅解释约2%的效应，而约98%来自ΔFCP本身（HR=0.23，P=0.002），表明其保护作用基本独立于基线β细胞功能。
研究讨论
机制解释和临床意义
本研究的核心发现是：内源性C肽恢复与小纤维神经功能保护密切相关，且这种关系具有明确的阈值特征，并在高风险人群中更为显著。这一发现从临床角度支持了“β细胞保护”的重要性。从机制上看，小纤维神经对微循环和代谢环境变化更为敏感。C肽通过改善血管内皮功能、增加局部血流、降低氧化应激等作用，可能优先影响这些神经结构。而大纤维神经及肾脏损伤更多涉及结构性改变，可能需要更长期或不同机制的干预，因此在本研究较短随访中未观察到显著效果 。
本研究结果对临床实践及未来治疗策略具有重要启示：1）首先，支持2型糖尿病管理从单纯控糖转向更加重视β细胞功能的保护与恢复，将其纳入并发症预防的重要目标。尽管目前证据尚不足以将ΔFCP 126.8 pmol/L作为常规治疗靶值，但在特定人群（尤其已合并糖尿病并发症或心血管代谢合并症者）中，追求“有意义的C肽恢复”而非仅避免进一步下降，具有潜在临床价值。2）其次，联合应用Sudoscan等快速、无创工具动态监测泌汗相关小纤维功能及C肽变化，有助于识别对β细胞保护策略有反应的患者，并及时调整治疗方案。3）最后，本研究亦为未来干预研究提供依据，即需进一步验证通过改善β细胞功能的策略（如早期联合治疗、减重、代谢手术及新型β细胞靶向药物），在以C肽恢复为直接目标时，是否能够因果性地延缓或改变泌汗相关小纤维功能障碍的进展。
当然，研究也存在局限性，包括单中心回顾性设计、未测量刺激C肽以及未采用皮肤活检等结构性指标。但多种统计方法及敏感性分析结果一致，增强了结论的可靠性。
结语
综上，在该真实世界队列中，内源性C肽恢复与泌汗相关小纤维功能恶化风险显著降低相关，且超过一定阈值时保护作用更为明显，尤其在高风险人群中获益更大。该效应具有小纤维终点特异性，独立于基线C肽水平，并可持续至随访1年以后。结果支持将β细胞保护与恢复作为早期糖尿病神经病变的潜在干预方向，未来仍需前瞻性研究进一步验证其因果关系并明确临床目标。
参考文献：
1.Cai Q, Xie T, Gong H, Zhang W, Guo L, Pan Q. Endogenous Recovery of Fasting C-Peptide Decreases Progression of Sudomotor Small-Fibre Dysfunction in Adults With Diabetes: A Real-World Cohort Study. Diabetes Metab Res Rev. 2026 May;42(4):e70173. doi: 10.1002/dmrr.70173. PMID: 42047412; PMCID: PMC13123299. 2 comments
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