编者按：
骨关节炎（OA）与2型糖尿病（T2DM）作为两类高负担慢性疾病，近年来在流行病学与机制研究中不断出现交叉证据。越来越多研究提示，代谢异常可能不仅是系统性问题，还深刻影响关节退行性病变。在这一背景下，经典降糖药物二甲双胍是否具备“超越降糖”的骨关节保护作用，成为当前热点问题。近期一项发表在Diabetes Research and Clinical Practice杂志的大型真实世界研究结果表明[1]，使用二甲双胍与OA发病率小幅降低相关，但不改变全膝关节置换术（TKR）风险。该研究结果为二甲双胍对OA发病具有潜在保护作用的基础与临床证据提供了支持。
研究背景：骨关节炎与代谢干预的新视角
OA是全球最常见的慢性关节疾病之一，1990年以来其年龄标化发病率上升63%，导致全球数百万人出现持续性疼痛、功能受限与生活质量下降。其病理进程从滑膜炎发展为关节软骨退变与骨关节病变，引发僵硬、疼痛与活动受限，严重影响日常活动与身心健康。目前尚无药物能够阻止或逆转OA的退行性改变，非药物干预虽可缓解早期症状，但无法改变疾病的根本进程。全膝关节置换术是晚期膝OA最常用的外科治疗手段，通常在疼痛与功能障碍严重时实施，英国每年实施超10万例，美国则达70万例，这一趋势凸显出亟需制定预防策略，以延缓OA进展、降低对关节置换手术的依赖。
二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，同时还被证实具有抗炎、抗衰老、抗肿瘤与免疫调节等作用。多项研究提示，二甲双胍可能通过减轻全身炎症与氧化应激、改善脂质代谢、直接调控软骨细胞功能等机制延缓OA进展。除胰岛素增敏作用外，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），通过减少肝脏糖异生、促进葡萄糖摄取、抑制线粒体复合物I活性等途径发挥上述获益。
临床研究表明，2型糖尿病患者使用二甲双胍可能与OA进展风险降低、接受TKR手术概率下降相关。然而，现有证据多来自观察性队列研究，存在潜在混杂因素，且针对中国人群的真实世界数据十分有限。考虑到中国人口快速老龄化与糖尿病流行趋势，明确二甲双胍的降糖外获益对公共卫生具有重要意义。本研究旨在评估中国天津地区2型糖尿病患者中，二甲双胍的使用是否与OA发病风险降低、TKR手术需求减少相关。
研究设计
本研究为一项回顾性队列研究，数据来源于天津市健康医疗数据平台（THMDP），覆盖全市绝大多数社区医疗机构及公立医院，可实现患者诊疗全过程追踪。研究纳入2015年1月至2021年12月期间的糖尿病患者共1 233 075例，经排除1型糖尿病、关键变量缺失及基线前已发生结局事件等情况后，最终纳入362 091例45岁及以上的2型糖尿病患者，其中二甲双胍使用者244 562例，非使用者117 529例。研究将连续使用二甲双胍≥90天定义为暴露组，并设定90天滞后期以减少偏倚；主要结局为OA新发，次要结局为TKR，均基于标准编码识别并经临床核实。
统计分析方面，研究采用Cox比例风险模型评估二甲双胍与OA及TKR风险之间的关联，报告多变量校正后的风险比（HR）及95%置信区间，并计算每1000人年的发病率。为降低混杂偏倚，进一步采用倾向评分匹配（PSM）进行1:1匹配，并通过标准化差异评估组间平衡。同时开展多项敏感性分析，包括分层分析及竞争风险模型，以控制死亡及骨折等竞争事件的影响，并在肾功能正常人群中进行限制分析，从而验证结果的稳健性。
研究结果：二甲双胍与骨关节炎风险的真实世界证据
在纳入的362 091例2型糖尿病患者中，二甲双胍使用者244 562例，非使用者117 529例。基线特征显示，与非使用组相比，二甲双胍组整体合并症负担更高，高血压（72.0% vs.69.1%）、脑血管疾病（38.9% vs.33.3%）、轻度肝病（31.8% vs.24.9%）等比例更高，但其额外口服降糖药使用比例相对较低。总体随访期间，共观察到28 724例OA新发病例及1593例TKR事件。
在主要结局方面，未匹配队列中，二甲双胍组OA发生率为21.0/1000人年（19 285例事件），非二甲双胍使用组为22.0/1000人年（9439例事件）。Cox模型分析显示，二甲双胍组OA风险显著降低，粗略HR为0.95（95%CI：0.92~0.97，P<0.001），多变量调整后HR为0.94（95%CI：0.92~0.96，P<0.001）。在考虑死亡及下肢骨折等竞争风险后，调整后HR为0.97（95%CI：0.95~0.99，P=0.026），提示结果具有一致性。进一步进行倾向评分匹配后（1:1匹配，n=117 384/组），二甲双胍组OA发生率为21.1/1000人年，非二甲双胍使用组为22.0/1000人年，对应HR为0.959（95%CI：0.931~0.986，P=0.004），结果与主分析基本一致。
在次要结局方面，未匹配队列中二甲双胍组TKR发生率为1.18/1000人年（1,135例），非二甲双胍使用组为1.01/1000人年（458例）。粗略分析显示二甲双胍组风险略高（HR=1.17，95%CI：1.05~1.31，P=0.004），但在多变量调整后差异不再显著（HR=1.05，95%CI：0.94~1.18，P=0.352）。在竞争风险模型中，调整后HR为1.13（95%CI：1.01~1.26），整体提示二甲双胍使用与TKR风险之间未观察到明确的保护作用。
敏感性与分层分析进一步验证了结果的稳健性。倾向评分匹配及竞争风险分析结果均与主分析一致。在分层分析中，二甲双胍的保护作用在特定人群中更为明显：BMI较高人群（>25 kg/m2）OA风险降低更显著，且随BMI增加OA风险呈上升趋势；年龄较大人群（≥75岁）同样表现出更强的风险降低趋势。此外，在无糖尿病并发症患者（aHR=0.93）及单药治疗人群（aHR=0.87）中，保护效应强于总体人群（aHR 0.95），且交互作用具有统计学意义。限制肾功能正常人群（eGFR≥90 ml/min/1.73m2）后结果仍保持一致，进一步支持研究结论的可靠性。
研究讨论
本研究基于超过36万例中国真实世界数据，系统评估了二甲双胍使用与骨关节炎风险之间的关系，结果显示二甲双胍与骨关节炎发生风险轻度降低相关，但对膝关节置换风险无显著影响。这一发现与既往部分国际研究结果一致，提示二甲双胍的作用可能主要体现在疾病早期阶段而非终末期结构破坏。机制上，这一现象可以通过二甲双胍的多重生物学作用解释，其通过激活AMPK通路抑制炎症反应、降低氧化应激、改善软骨细胞代谢及调节脂质代谢，从而在一定程度上延缓关节退变，但这些作用可能不足以逆转已形成的结构性损伤，因此无法显著降低手术发生率。
值得注意的是，尽管统计学意义明确，但该研究的效应量相对较小（HR=0.95），这在大样本研究中较为常见，即微小差异亦可达到P<0.001，其临床意义需谨慎解读。从临床角度，该关联提示二甲双胍可作为2型糖尿病患者关节健康的低风险辅助治疗，尤其适用于早期 OA 或肥胖相关高危人群。从公共卫生层面来看，其意义更为突出：中国2型糖尿病患者已超过1.4亿，而60岁以上人群骨关节炎患病率约为15%。二甲双胍价格低廉、安全性良好，可作为糖尿病患者关节保护的可及、可推广的辅助手段。
当然，本研究也存在一定局限性。首先，作为回顾性观察研究，无法完全排除适应症偏倚和未测量混杂因素的影响，例如生活方式、遗传因素及用药依从性等；其次，关键指标如HbA1c缺失比例较高，研究通过代理变量进行替代，可能存在一定误差；再次，研究数据来源于单一地区，外推性有限；此外，BMI仅为基线测量，未能反映体重动态变化，这可能低估了二甲双胍通过减重间接影响骨关节炎的作用。未来仍需通过随机对照试验及长期随访研究，结合影像学指标和生物标志物，进一步明确其因果关系及作用机制。
结语
在这项2型糖尿病患者的真实世界研究中，使用二甲双胍与OA发病风险降低相关。该结果进一步支持现有基础与临床研究结论。
参考文献：1.Diabetes Res Clin Pract. 2026 May:235:113191. doi: 10.1016/j.diabres.2026.113191 2 comments
骨关节炎（OA）与2型糖尿病（T2DM）作为两类高负担慢性疾病，近年来在流行病学与机制研究中不断出现交叉证据。越来越多研究提示，代谢异常可能不仅是系统性问题，还深刻影响关节退行性病变。在这一背景下，经典降糖药物二甲双胍是否具备“超越降糖”的骨关节保护作用，成为当前热点问题。近期一项发表在Diabetes Research and Clinical Practice杂志的大型真实世界研究结果表明[1]，使用二甲双胍与OA发病率小幅降低相关，但不改变全膝关节置换术（TKR）风险。该研究结果为二甲双胍对OA发病具有潜在保护作用的基础与临床证据提供了支持。
研究背景：骨关节炎与代谢干预的新视角
OA是全球最常见的慢性关节疾病之一，1990年以来其年龄标化发病率上升63%，导致全球数百万人出现持续性疼痛、功能受限与生活质量下降。其病理进程从滑膜炎发展为关节软骨退变与骨关节病变，引发僵硬、疼痛与活动受限，严重影响日常活动与身心健康。目前尚无药物能够阻止或逆转OA的退行性改变，非药物干预虽可缓解早期症状，但无法改变疾病的根本进程。全膝关节置换术是晚期膝OA最常用的外科治疗手段，通常在疼痛与功能障碍严重时实施，英国每年实施超10万例，美国则达70万例，这一趋势凸显出亟需制定预防策略，以延缓OA进展、降低对关节置换手术的依赖。
二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，同时还被证实具有抗炎、抗衰老、抗肿瘤与免疫调节等作用。多项研究提示，二甲双胍可能通过减轻全身炎症与氧化应激、改善脂质代谢、直接调控软骨细胞功能等机制延缓OA进展。除胰岛素增敏作用外，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），通过减少肝脏糖异生、促进葡萄糖摄取、抑制线粒体复合物I活性等途径发挥上述获益。
临床研究表明，2型糖尿病患者使用二甲双胍可能与OA进展风险降低、接受TKR手术概率下降相关。然而，现有证据多来自观察性队列研究，存在潜在混杂因素，且针对中国人群的真实世界数据十分有限。考虑到中国人口快速老龄化与糖尿病流行趋势，明确二甲双胍的降糖外获益对公共卫生具有重要意义。本研究旨在评估中国天津地区2型糖尿病患者中，二甲双胍的使用是否与OA发病风险降低、TKR手术需求减少相关。
研究设计
本研究为一项回顾性队列研究，数据来源于天津市健康医疗数据平台（THMDP），覆盖全市绝大多数社区医疗机构及公立医院，可实现患者诊疗全过程追踪。研究纳入2015年1月至2021年12月期间的糖尿病患者共1 233 075例，经排除1型糖尿病、关键变量缺失及基线前已发生结局事件等情况后，最终纳入362 091例45岁及以上的2型糖尿病患者，其中二甲双胍使用者244 562例，非使用者117 529例。研究将连续使用二甲双胍≥90天定义为暴露组，并设定90天滞后期以减少偏倚；主要结局为OA新发，次要结局为TKR，均基于标准编码识别并经临床核实。
统计分析方面，研究采用Cox比例风险模型评估二甲双胍与OA及TKR风险之间的关联，报告多变量校正后的风险比（HR）及95%置信区间，并计算每1000人年的发病率。为降低混杂偏倚，进一步采用倾向评分匹配（PSM）进行1:1匹配，并通过标准化差异评估组间平衡。同时开展多项敏感性分析，包括分层分析及竞争风险模型，以控制死亡及骨折等竞争事件的影响，并在肾功能正常人群中进行限制分析，从而验证结果的稳健性。
研究结果：二甲双胍与骨关节炎风险的真实世界证据
在纳入的362 091例2型糖尿病患者中，二甲双胍使用者244 562例，非使用者117 529例。基线特征显示，与非使用组相比，二甲双胍组整体合并症负担更高，高血压（72.0% vs.69.1%）、脑血管疾病（38.9% vs.33.3%）、轻度肝病（31.8% vs.24.9%）等比例更高，但其额外口服降糖药使用比例相对较低。总体随访期间，共观察到28 724例OA新发病例及1593例TKR事件。
在主要结局方面，未匹配队列中，二甲双胍组OA发生率为21.0/1000人年（19 285例事件），非二甲双胍使用组为22.0/1000人年（9439例事件）。Cox模型分析显示，二甲双胍组OA风险显著降低，粗略HR为0.95（95%CI：0.92~0.97，P<0.001），多变量调整后HR为0.94（95%CI：0.92~0.96，P<0.001）。在考虑死亡及下肢骨折等竞争风险后，调整后HR为0.97（95%CI：0.95~0.99，P=0.026），提示结果具有一致性。进一步进行倾向评分匹配后（1:1匹配，n=117 384/组），二甲双胍组OA发生率为21.1/1000人年，非二甲双胍使用组为22.0/1000人年，对应HR为0.959（95%CI：0.931~0.986，P=0.004），结果与主分析基本一致。
在次要结局方面，未匹配队列中二甲双胍组TKR发生率为1.18/1000人年（1,135例），非二甲双胍使用组为1.01/1000人年（458例）。粗略分析显示二甲双胍组风险略高（HR=1.17，95%CI：1.05~1.31，P=0.004），但在多变量调整后差异不再显著（HR=1.05，95%CI：0.94~1.18，P=0.352）。在竞争风险模型中，调整后HR为1.13（95%CI：1.01~1.26），整体提示二甲双胍使用与TKR风险之间未观察到明确的保护作用。
敏感性与分层分析进一步验证了结果的稳健性。倾向评分匹配及竞争风险分析结果均与主分析一致。在分层分析中，二甲双胍的保护作用在特定人群中更为明显：BMI较高人群（>25 kg/m2）OA风险降低更显著，且随BMI增加OA风险呈上升趋势；年龄较大人群（≥75岁）同样表现出更强的风险降低趋势。此外，在无糖尿病并发症患者（aHR=0.93）及单药治疗人群（aHR=0.87）中，保护效应强于总体人群（aHR 0.95），且交互作用具有统计学意义。限制肾功能正常人群（eGFR≥90 ml/min/1.73m2）后结果仍保持一致，进一步支持研究结论的可靠性。
研究讨论
本研究基于超过36万例中国真实世界数据，系统评估了二甲双胍使用与骨关节炎风险之间的关系，结果显示二甲双胍与骨关节炎发生风险轻度降低相关，但对膝关节置换风险无显著影响。这一发现与既往部分国际研究结果一致，提示二甲双胍的作用可能主要体现在疾病早期阶段而非终末期结构破坏。机制上，这一现象可以通过二甲双胍的多重生物学作用解释，其通过激活AMPK通路抑制炎症反应、降低氧化应激、改善软骨细胞代谢及调节脂质代谢，从而在一定程度上延缓关节退变，但这些作用可能不足以逆转已形成的结构性损伤，因此无法显著降低手术发生率。
值得注意的是，尽管统计学意义明确，但该研究的效应量相对较小（HR=0.95），这在大样本研究中较为常见，即微小差异亦可达到P<0.001，其临床意义需谨慎解读。从临床角度，该关联提示二甲双胍可作为2型糖尿病患者关节健康的低风险辅助治疗，尤其适用于早期 OA 或肥胖相关高危人群。从公共卫生层面来看，其意义更为突出：中国2型糖尿病患者已超过1.4亿，而60岁以上人群骨关节炎患病率约为15%。二甲双胍价格低廉、安全性良好，可作为糖尿病患者关节保护的可及、可推广的辅助手段。
当然，本研究也存在一定局限性。首先，作为回顾性观察研究，无法完全排除适应症偏倚和未测量混杂因素的影响，例如生活方式、遗传因素及用药依从性等；其次，关键指标如HbA1c缺失比例较高，研究通过代理变量进行替代，可能存在一定误差；再次，研究数据来源于单一地区，外推性有限；此外，BMI仅为基线测量，未能反映体重动态变化，这可能低估了二甲双胍通过减重间接影响骨关节炎的作用。未来仍需通过随机对照试验及长期随访研究，结合影像学指标和生物标志物，进一步明确其因果关系及作用机制。
结语
在这项2型糖尿病患者的真实世界研究中，使用二甲双胍与OA发病风险降低相关。该结果进一步支持现有基础与临床研究结论。
参考文献：1.Diabetes Res Clin Pract. 2026 May:235:113191. doi: 10.1016/j.diabres.2026.113191 2 comments
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