导语：近日，在2026年世界肾脏病大会（WCN 2026）上，CONFIDENCE研究的多项亚组分析结果以口头报告形式重磅呈现。CONFIDENCE研究是针对2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）患者评估非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）起始联合治疗的里程碑研究，其主要结果已于2025年6月发表于《新英格兰医学杂志》，目前该研究已积累多项预设分析成果。值此新数据发布之际，本刊特邀南方医科大学南方医院薛耀明教授对CONFIDENCE研究的新发现和既往研究成果进行汇总解析。
一、WCN速递：结合CONFIDENCE预设分析，解析起始联合治疗的关键临床问题
治疗初期eGFR急性下降
对CONFIDENCE研究分析发现，非奈利酮与恩格列净起始联合治疗初期（14天）估算肾小球滤过率（eGFR）下降幅度（-6.6 ml/min/ 1.73m2，P<0.001），较非奈利酮（-2.1 ml/min/ 1.73m2）或恩格列净（-4.8 ml/min/ 1.73m2）单药治疗大[1]。同步起始联合治疗组与恩格列净组eGFR急性下降均在第14天达到最低值，而非奈利酮组eGFR下降轨迹相对平缓。基线eGFR为30 ml/min/1.73m2患者中，未发现eGFR大幅持续下降。治疗初期eGFR急性下降与基线eGFR水平较高以及使用利尿剂有关（均P<0.001，图1），而基线收缩压和尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平对其没有明显影响[1]。值得注意的是，这种eGFR下降是可逆的，停药后可恢复到基线水平。
图1. 治疗初期eGFR急性下降与基线eGFR水平较高以及使用利尿剂有关
解析
在非奈利酮和SGLT2i联合治疗中，急性eGFR下降幅度似乎由血流动动力学储备和容量状态相关因素驱动，即基线eGFR较高和接受利尿剂治疗。晚期CKD患者由于血流动力学反应迟钝，其eGFR受联合治疗的影响反而相对较小。停药后eGFR可逆下降及随后回归基线水平，支持肾小球功能性“卸载”的观点。说明急性下降并非永久性肾单位丧失，而是反映药物的药理特性，代表预期的功能性血流动力学特征。因此，临床上对于接受非奈利酮和SGLT2i联合治疗的患者出现急性eGFR下降时，应注意避免过早停药。建议首先考虑外在因素，如非甾体抗炎药使用、容量减少或利尿剂剂量过高，纠正后再评估是否需要减量或停药。同时，应主动告知患者，血清肌酐水平可能略有升高（或eGFR下降），这是药物“释放”肾内压的预期信号。当然，对于出现急性下降的患者，还要注意监测血压变化和血钾水平等，以指导用药。
为什么非奈利酮与SGLT2i联合应用具有协同效应？
CONFIDENCE研究的尿液生物标志物亚组分析探索了非奈利酮与SGLT2i对尿液蛋白质组的影响。研究纳入14个国家/地区719例T2DM相关CKD患者，使用Olink EXPLORE蛋白质组学技术分析了约5400个生物标志物[2]。
结果显示，非奈利酮与恩格列净联合治疗表现出协同的生物标志物反应，较单药治疗具有放大效应（图2）。当对非奈利酮和恩格列净进行比较时发现，两种药物作用后不仅生物标志物特征存在较大差异，作用通路亦有所不同：非奈利酮主要减少补体和细胞外基质（ECM）重塑，恩格列净主要改善代谢标志物[2]。二者联用后，尿液补体水平降低。该结果进一步支持起始联合治疗可使获益最大化。
解析
该研究为理解起始联合方案的心肾保护机制提供了分子层面的直接证据。联合治疗对尿液生物标志物的影响，既反映了单药效应，又在二者基础上有所放大。这说明，非奈利酮与恩格列净两药联合，在机制上互补且协同加强，而非简单的叠加效应。通路分析观察到两种药物存在明显差异，印证了非奈利酮抗炎抗纤维化、恩格列净改善代谢的机制。
值得注意的是，尿液生物标志物特征受肾小球通透性的影响。非奈利酮可降低补体蛋白水平，这反映联合非奈利酮可以改善肾小球滤过屏障功能，避免血浆蛋白（包括白蛋白、补体蛋白等）在滤过或重吸收过程中负荷过高，从而减少有害蛋白对肾小管上皮的毒性作用。除补体外，糖尿病肾病纤维化损害时ECM标志物等也高度表达，联合非奈利酮可同时降低肾脏补体、胶原及其他纤维化标志物的水平，发挥抗炎抗纤维化作用[2]。
二、CONFIDENCE循证回顾：填补领域空白，支持非奈利酮与SGLT2i同步起始联合策略
CONFIDENCE研究是全球首个评估非奈利酮与SGLT2i（恩格列净）同步起始联合治疗T2DM相关CKD的多中心、随机、对照、双盲临床试验。800例患者被随机分为3组：同步起始联合治疗组（非奈利酮+恩格列净）、非奈利酮单药组和恩格列净单药组。主要疗效终点为第180天时UACR相对于基线的变化[3]。作为首个探索此类联合方案同步起始治疗的随机对照研究（RCT），CONFIDENCE填补了领域循证空白。
结果显示，非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗起效迅速，治疗第14天即观察到UACR降幅超过30%，展现出对早期蛋白尿的显著控制能力；治疗180天后UACR较基线降幅达52%，显著优于非奈利酮单药治疗组（降幅32%）和恩格列净单药治疗组（降幅29%），组间差异具有统计学意义（P<0.0001，图3）[3]。而且，联合治疗具有良好的安全性和耐受性。该结果及随后的多项亚组分析强有力支持非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的策略。
既往多项亚组分析证实，不同临床特征的广泛T2DM相关CKD患者均可从早期联合治疗中获益，包括不同年龄、性别、种族、eGFR水平、UACR程度及合并症负担的患者，均观察到一致获益[3]。
联合治疗的广泛适用性：
基线不同HbA1c水平，包括血糖控制不佳者均可从联合治疗中获益[4]；无论基线是否使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），同步起始联合治疗均显著降低UACR，优于单药[5]；亚洲人群与全球总体人群结果高度一致[6]。
早联合早获益：
基线不同KDIGO风险亚组均可获益，其中低/中危风险（微量白蛋白尿/G1-G2期）患者UACR降幅达62%，较SGLT2i单独治疗额外多降低38%[7]；基线eGFR水平越高，UACR降低越多，eGFR每升高10 ml/min/1.73m2，UACR多降低7%[8]；伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的患者，UACR降低更多（OR 1.63，95%CI：1.13~2.35）[8]。
综上，CONFIDENCE研究及其亚组分析证实，广泛T2DM相关CKD患者在肾素-血管紧张素抑制剂（RASi）基础上同步启动非奈利酮与SGLT2i治疗，均可较单药治疗更好地降低UACR。这对于在临床中应用联合治疗以尽早改善患者长期心肾结局具有重要意义。
三、循证推动指南更新：早期联合策略正式写入2026 ADA指南，开启治疗新模式
CONFIDENCE研究是一项探索糖尿病肾病早期联合治疗策略的里程碑式临床试验，首次为nsMRA非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的临床获益提供了RCT证据。该证据直接推动了2026 ADA指南的重大更新，在“联合治疗以优化降低肾心风险”部分首次纳入CONFIDENCE研究证据，新增推荐T2DM相关CKD患者可考虑同时启用非奈利酮和SGLT2i治疗[9]：
新增推荐11.9：对于已使用RASi、UACR≥100 mg/g且eGFR 30~60 ml/min/1.73m2的成人T2DM患者，鉴于安全性和降低蛋白尿获益证据，可考虑同时启动SGLT2i和nsMRA（非奈利酮）治疗（证据等级B）[9]。
此外，最新发布的美国临床内分泌医师协会（AACE）《成人2型糖尿病管理流程共识声明（2026版）》也首次纳入CONFIDENCE研究证据，支持nsMRA与SGLT2i早期联合的治疗获益[10]：
在“T2DM合并CKD”部分新增描述：有新的证据支持SGLT2i与nsMRA非奈利酮联合治疗。为期180天的2期CONFIDENCE研究显示，非奈利酮与恩格列净联合治疗较任一单药治疗能更显著降低UACR[10]。
在T2DM相关CKD治疗中，基石药物RASi与新型药物SGLT2i、nsMRA、GLP-1RA并称“四大治疗支柱”。对于新型药物的使用，传统观念主张在一种药物治疗效果不佳后再考虑加用第二种药物。但从疾病进展角度，这种策略可能错失最佳的早期干预窗口。CONFIDENCE研究及其亚组分析的核心价值，正是为临床治疗策略从“阶梯式序贯”向“早期同步联合”的范式转变提供了高级别证据。
基于CONFIDENCE研究证据，T2DM相关CKD患者在RASi基础上直接启动非奈利酮与SGLT2i同步联合治疗，能够在短期内获得更大的蛋白尿降幅，这对于延缓长期肾功能衰退、降低心血管事件风险至关重要。目前，早期同步联合策略已正式写入权威ADA指南，为临床实践提供了全新策略——通过革新治疗时机来优化降低心肾风险。临床上对于符合条件的T2DM相关CKD患者，应尽早启用同步联合治疗，以实现获益最大化。期待将来继续开展更多高级别临床研究，对nsMRA早期联合策略进行更深入探索。
专家简介
薛耀明 教授
南方医科大学南方医院
二级教授、主任医师、医学博士、博士生导师
南方医科大学南方医院终身教授
南方医院内分泌代谢科学术带头人
中华医学会糖尿病学分会副主委
广东省医药质量管理协会糖尿病与内分泌专业委员会主委
广东省医学会糖尿病分会第4届主委
广东省医师协会内分泌科医师分会第2届主委
中国医师协会内分泌代谢科医师分会第1~5届常委
牵头撰写2021年《中国糖尿病肾脏病防治指南》
主持国家基金5项，主编专著8部，发表论文300多篇
获2025年“国之名医·卓越建树”奖、第2届“中国内分泌代谢科医师奖”、首届“羊城好医生”
参考文献
1. Agarwal R, et al. Efficacy and safety of Finerenone and Empagliflozin in patients with initial decline in estimated glomerular filtration rate: a CONFIDENCE trial prespecified analysis. Preseneted at WCN 2026.
2. Berger M, et al. Effect of Finerenone and an SGLT2 inhibitor on urine proteome: a CONFIDENCE analysis. Preseneted at WCN 2026.
3. Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543.
4. Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the glycemic spectrum in the confidence trial. 2025 ADA.
5. Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin by baseline glucagon-like peptide-1 receptor agonist use: a prespecified analysis of CONFIDENCE. LBA-33 EASD 2025.
6. Agarwal R, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2026; 21(1): 72-82.
7. Vaduganathan M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025; 41(1): 161-170.
8. Mottl A, et al. J Am Soc Nephrol. 2026; 37(4): 764-776.
9. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl. 1): S246-S260.
10. Samson SL, et al. Endocr Pract. 2026 Mar 17:S1530-891X(26)00022-4. 2 comments
一、WCN速递：结合CONFIDENCE预设分析，解析起始联合治疗的关键临床问题
治疗初期eGFR急性下降
对CONFIDENCE研究分析发现，非奈利酮与恩格列净起始联合治疗初期（14天）估算肾小球滤过率（eGFR）下降幅度（-6.6 ml/min/ 1.73m2，P<0.001），较非奈利酮（-2.1 ml/min/ 1.73m2）或恩格列净（-4.8 ml/min/ 1.73m2）单药治疗大[1]。同步起始联合治疗组与恩格列净组eGFR急性下降均在第14天达到最低值，而非奈利酮组eGFR下降轨迹相对平缓。基线eGFR为30 ml/min/1.73m2患者中，未发现eGFR大幅持续下降。治疗初期eGFR急性下降与基线eGFR水平较高以及使用利尿剂有关（均P<0.001，图1），而基线收缩压和尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平对其没有明显影响[1]。值得注意的是，这种eGFR下降是可逆的，停药后可恢复到基线水平。
图1. 治疗初期eGFR急性下降与基线eGFR水平较高以及使用利尿剂有关
解析
在非奈利酮和SGLT2i联合治疗中，急性eGFR下降幅度似乎由血流动动力学储备和容量状态相关因素驱动，即基线eGFR较高和接受利尿剂治疗。晚期CKD患者由于血流动力学反应迟钝，其eGFR受联合治疗的影响反而相对较小。停药后eGFR可逆下降及随后回归基线水平，支持肾小球功能性“卸载”的观点。说明急性下降并非永久性肾单位丧失，而是反映药物的药理特性，代表预期的功能性血流动力学特征。因此，临床上对于接受非奈利酮和SGLT2i联合治疗的患者出现急性eGFR下降时，应注意避免过早停药。建议首先考虑外在因素，如非甾体抗炎药使用、容量减少或利尿剂剂量过高，纠正后再评估是否需要减量或停药。同时，应主动告知患者，血清肌酐水平可能略有升高（或eGFR下降），这是药物“释放”肾内压的预期信号。当然，对于出现急性下降的患者，还要注意监测血压变化和血钾水平等，以指导用药。
为什么非奈利酮与SGLT2i联合应用具有协同效应？
CONFIDENCE研究的尿液生物标志物亚组分析探索了非奈利酮与SGLT2i对尿液蛋白质组的影响。研究纳入14个国家/地区719例T2DM相关CKD患者，使用Olink EXPLORE蛋白质组学技术分析了约5400个生物标志物[2]。
结果显示，非奈利酮与恩格列净联合治疗表现出协同的生物标志物反应，较单药治疗具有放大效应（图2）。当对非奈利酮和恩格列净进行比较时发现，两种药物作用后不仅生物标志物特征存在较大差异，作用通路亦有所不同：非奈利酮主要减少补体和细胞外基质（ECM）重塑，恩格列净主要改善代谢标志物[2]。二者联用后，尿液补体水平降低。该结果进一步支持起始联合治疗可使获益最大化。
解析
该研究为理解起始联合方案的心肾保护机制提供了分子层面的直接证据。联合治疗对尿液生物标志物的影响，既反映了单药效应，又在二者基础上有所放大。这说明，非奈利酮与恩格列净两药联合，在机制上互补且协同加强，而非简单的叠加效应。通路分析观察到两种药物存在明显差异，印证了非奈利酮抗炎抗纤维化、恩格列净改善代谢的机制。
值得注意的是，尿液生物标志物特征受肾小球通透性的影响。非奈利酮可降低补体蛋白水平，这反映联合非奈利酮可以改善肾小球滤过屏障功能，避免血浆蛋白（包括白蛋白、补体蛋白等）在滤过或重吸收过程中负荷过高，从而减少有害蛋白对肾小管上皮的毒性作用。除补体外，糖尿病肾病纤维化损害时ECM标志物等也高度表达，联合非奈利酮可同时降低肾脏补体、胶原及其他纤维化标志物的水平，发挥抗炎抗纤维化作用[2]。
二、CONFIDENCE循证回顾：填补领域空白，支持非奈利酮与SGLT2i同步起始联合策略
CONFIDENCE研究是全球首个评估非奈利酮与SGLT2i（恩格列净）同步起始联合治疗T2DM相关CKD的多中心、随机、对照、双盲临床试验。800例患者被随机分为3组：同步起始联合治疗组（非奈利酮+恩格列净）、非奈利酮单药组和恩格列净单药组。主要疗效终点为第180天时UACR相对于基线的变化[3]。作为首个探索此类联合方案同步起始治疗的随机对照研究（RCT），CONFIDENCE填补了领域循证空白。
结果显示，非奈利酮与恩格列净同步起始联合治疗起效迅速，治疗第14天即观察到UACR降幅超过30%，展现出对早期蛋白尿的显著控制能力；治疗180天后UACR较基线降幅达52%，显著优于非奈利酮单药治疗组（降幅32%）和恩格列净单药治疗组（降幅29%），组间差异具有统计学意义（P<0.0001，图3）[3]。而且，联合治疗具有良好的安全性和耐受性。该结果及随后的多项亚组分析强有力支持非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的策略。
既往多项亚组分析证实，不同临床特征的广泛T2DM相关CKD患者均可从早期联合治疗中获益，包括不同年龄、性别、种族、eGFR水平、UACR程度及合并症负担的患者，均观察到一致获益[3]。
联合治疗的广泛适用性：
基线不同HbA1c水平，包括血糖控制不佳者均可从联合治疗中获益[4]；无论基线是否使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），同步起始联合治疗均显著降低UACR，优于单药[5]；亚洲人群与全球总体人群结果高度一致[6]。
早联合早获益：
基线不同KDIGO风险亚组均可获益，其中低/中危风险（微量白蛋白尿/G1-G2期）患者UACR降幅达62%，较SGLT2i单独治疗额外多降低38%[7]；基线eGFR水平越高，UACR降低越多，eGFR每升高10 ml/min/1.73m2，UACR多降低7%[8]；伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的患者，UACR降低更多（OR 1.63，95%CI：1.13~2.35）[8]。
综上，CONFIDENCE研究及其亚组分析证实，广泛T2DM相关CKD患者在肾素-血管紧张素抑制剂（RASi）基础上同步启动非奈利酮与SGLT2i治疗，均可较单药治疗更好地降低UACR。这对于在临床中应用联合治疗以尽早改善患者长期心肾结局具有重要意义。
三、循证推动指南更新：早期联合策略正式写入2026 ADA指南，开启治疗新模式
CONFIDENCE研究是一项探索糖尿病肾病早期联合治疗策略的里程碑式临床试验，首次为nsMRA非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的临床获益提供了RCT证据。该证据直接推动了2026 ADA指南的重大更新，在“联合治疗以优化降低肾心风险”部分首次纳入CONFIDENCE研究证据，新增推荐T2DM相关CKD患者可考虑同时启用非奈利酮和SGLT2i治疗[9]：
新增推荐11.9：对于已使用RASi、UACR≥100 mg/g且eGFR 30~60 ml/min/1.73m2的成人T2DM患者，鉴于安全性和降低蛋白尿获益证据，可考虑同时启动SGLT2i和nsMRA（非奈利酮）治疗（证据等级B）[9]。
此外，最新发布的美国临床内分泌医师协会（AACE）《成人2型糖尿病管理流程共识声明（2026版）》也首次纳入CONFIDENCE研究证据，支持nsMRA与SGLT2i早期联合的治疗获益[10]：
在“T2DM合并CKD”部分新增描述：有新的证据支持SGLT2i与nsMRA非奈利酮联合治疗。为期180天的2期CONFIDENCE研究显示，非奈利酮与恩格列净联合治疗较任一单药治疗能更显著降低UACR[10]。
在T2DM相关CKD治疗中，基石药物RASi与新型药物SGLT2i、nsMRA、GLP-1RA并称“四大治疗支柱”。对于新型药物的使用，传统观念主张在一种药物治疗效果不佳后再考虑加用第二种药物。但从疾病进展角度，这种策略可能错失最佳的早期干预窗口。CONFIDENCE研究及其亚组分析的核心价值，正是为临床治疗策略从“阶梯式序贯”向“早期同步联合”的范式转变提供了高级别证据。
基于CONFIDENCE研究证据，T2DM相关CKD患者在RASi基础上直接启动非奈利酮与SGLT2i同步联合治疗，能够在短期内获得更大的蛋白尿降幅，这对于延缓长期肾功能衰退、降低心血管事件风险至关重要。目前，早期同步联合策略已正式写入权威ADA指南，为临床实践提供了全新策略——通过革新治疗时机来优化降低心肾风险。临床上对于符合条件的T2DM相关CKD患者，应尽早启用同步联合治疗，以实现获益最大化。期待将来继续开展更多高级别临床研究，对nsMRA早期联合策略进行更深入探索。
专家简介
薛耀明 教授
南方医科大学南方医院
二级教授、主任医师、医学博士、博士生导师
南方医科大学南方医院终身教授
南方医院内分泌代谢科学术带头人
中华医学会糖尿病学分会副主委
广东省医药质量管理协会糖尿病与内分泌专业委员会主委
广东省医学会糖尿病分会第4届主委
广东省医师协会内分泌科医师分会第2届主委
中国医师协会内分泌代谢科医师分会第1~5届常委
牵头撰写2021年《中国糖尿病肾脏病防治指南》
主持国家基金5项，主编专著8部，发表论文300多篇
获2025年“国之名医·卓越建树”奖、第2届“中国内分泌代谢科医师奖”、首届“羊城好医生”
参考文献
1. Agarwal R, et al. Efficacy and safety of Finerenone and Empagliflozin in patients with initial decline in estimated glomerular filtration rate: a CONFIDENCE trial prespecified analysis. Preseneted at WCN 2026.
2. Berger M, et al. Effect of Finerenone and an SGLT2 inhibitor on urine proteome: a CONFIDENCE analysis. Preseneted at WCN 2026.
3. Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543.
4. Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the glycemic spectrum in the confidence trial. 2025 ADA.
5. Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin by baseline glucagon-like peptide-1 receptor agonist use: a prespecified analysis of CONFIDENCE. LBA-33 EASD 2025.
6. Agarwal R, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2026; 21(1): 72-82.
7. Vaduganathan M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025; 41(1): 161-170.
8. Mottl A, et al. J Am Soc Nephrol. 2026; 37(4): 764-776.
9. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl. 1): S246-S260.
10. Samson SL, et al. Endocr Pract. 2026 Mar 17:S1530-891X(26)00022-4. 2 comments
京公网安备 11010502033361号
发布留言