2025年12月已过半，年终将至。每到此时，年终盘点便成为一项令人颇费思量的任务：若仅做简单罗列，恐难以满足读者期待；欲寻求突破与创新，又常感思路困顿。经反复斟酌，认为不妨回顾本年度糖尿病领域的若干学术争议，或能为同行提供一些启发与思考。

该争议的起源是《中国糖尿病防治指南（2024版）》[1]在治疗路径上做出的重大调整：强调以心肾并发症为主导，制定初始降糖治疗方案，即2型糖尿病（T2DM）患者如果合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高风险因素、慢性肾脏病（CKD），应首选有心血管和肾脏获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）；如果合并心力衰竭，应首选有心力衰竭获益的SGLT2i。在新路径中，二甲双胍对于大多数T2DM患者的起始治疗不再作为首选，而是被列为二线或次选药物，其理由是缺乏改善心肾结局的过硬证据。

然而，国际糖尿病联盟（IDF）发布的《2025全球2型糖尿病临床实践指南》[2]仍然推荐二甲双胍作为全球范围内T2DM起始治疗的首选口服降糖药物，是优化与基础诊疗的共同基石。该指南指出，对于合并高心肾风险的患者，SGLT2i与GLP-1RA的使用应基于心肾风险，但这并非是对二甲双胍的治疗替代，而是在其基础上的强强联合。尤其在基础诊疗路径中，考虑药物可及性与成本限制，二甲双胍联合SGLT2i是更优选的治疗策略。

近日，《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》[3]正式发布。在降糖治疗路径中，该指南继续明确二甲双胍作为T2DM治疗的一线基石用药地位，同时强调如无禁忌证且能耐受药物者，二甲双胍应贯穿药物治疗的全程。

基于当前不同指南推荐之间的差异，作者在此强烈呼吁，我们有必要对这一决定T2DM治疗方向的关键问题展开深入探讨。建议立足事实、依据证据，从有效性、安全性、方便性及经济性等方面进行全方位评估，以期早日形成更为合理与统一的临床共识。

该争议的起源为动物实验提示的潜在风险。在啮齿类动物实验中，GLP-1RA可显著增加甲状腺C细胞肿瘤的发生风险，这与GLP-1受体在动物甲状腺C细胞中高表达及其对细胞增殖的促进作用有关。然而，动物实验中采用的药物暴露剂量通常远高于人类临床用量，且不同物种间甲状腺组织中GLP-1受体的表达水平和敏感性存在差异。因此，动物实验结果不能直接外推至人类。

目前学术界普遍认为，临床研究并未发现GLP-1RA与人类甲状腺癌风险之间存在显著关联。多项大规模临床研究，包括国际多中心队列研究及回顾性分析等显示，GLP-1RA在人类应用中并未显著增加甲状腺癌的发生风险。例如，Thyroid发表的一项研究[4]纳入250万例T2DM患者，对比GLP-1RA与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）使用者，发现GLP-1RA组的甲状腺癌风险未见显著升高（HR 0.81，95%CI：0.59~1.12）。Diabetes Care上的另一项研究[5]通过分析多国医疗数据库，对比GLP-1RA与其他二线降糖药物，同样未发现GLP-1RA增加甲状腺肿瘤（包括恶性肿瘤）的风险。尽管部分研究观察到用药初期甲状腺癌诊断率略有上升，但经分析认为，这主要与用药后甲状腺筛查频率增加有关，而非药物本身致癌。

特殊人群应严格遵循GLP-1RA药品说明书的指导规范治疗行为。例如，有甲状腺髓样癌（MTC）个人史或家族史，或多发性内分泌腺瘤综合征2型（MEN2）的患者禁用GLP-1RA，因为这些人群的甲状腺C细胞对GLP-1的敏感性可能更高，存在理论上的潜在风险。

综上所述，目前临床证据支持GLP-1RA在普通人群中使用是安全的，尚未发现其明显增加甲状腺癌风险的确凿证据。

此外，今年发表于JAMA Oncology的一项研究[6]探讨了GLP-1RA与癌症风险之间的关联。该研究利用人工智能（AI）机器学习方法，分析2014~2024年美国南部三州86 632例超重/肥胖成人数据，旨在精准识别高风险与潜在获益人群。结果显示，使用GLP-1RA与总体癌症风险降低相关，其中子宫内膜癌风险下降31%、卵巢癌风险下降24%、脑膜瘤风险下降8%；但肾癌风险可能增加，尤其在65岁以下或超重人群中，但此结果尚待进一步验证。基于上述发现，超重男性可能需要优先评估肾癌风险，肥胖女性使用GLP-1RA的获益可能显著高于潜在风险。

GLP-1RA与眼病的关系较为复杂，既有潜在保护作用，也可能存在一定的风险。具体表现如下：

潜在保护作用减缓糖尿病视网膜病变（DR）进展：GLP-1RA可通过改善血糖控制、减轻氧化应激和炎症反应，延缓DR进展。长期稳定使用GLP-1RA有助于减少视网膜血管损伤，降低玻璃体出血、新生血管性青光眼等严重并发症的发生风险。

降低年龄相关性黄斑变性（AMD）风险：研究发现，GLP-1RA可能通过调节视网膜代谢、抑制异常血管生成，降低非渗出性AMD的发生风险。其抗炎和抗氧化作用有助于保护视网膜色素上皮细胞，延缓黄斑区病变的发展。

对青光眼的潜在保护作用：GLP-1RA可能通过改善眼部血液循环、调节眼压，对青光眼起到一定的保护作用。部分研究提示，其有助于维持视神经的正常血供，减少视神经损伤风险。

潜在风险

非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）：部分研究提示GLP-1RA可能与NAION发生相关。快速纠正高血糖可能导致视神经肿胀和缺血，尤其在血糖波动较大的患者中风险可能增加。但目前尚未明确因果关系，仍需进一步研究验证。

新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）风险增加：有研究发现，长期使用GLP-1RA（尤其是超过30个月）可能增加糖尿病患者发生nAMD的风险。这可能与GLP-1受体激活后促进血管内皮生长因子（VEGF）表达有关，具体机制尚需深入探索。2025年6月，多伦多大学眼科和视觉科学系Rajeev H. Muni博士团队发表在JAMA Ophthalmology的研究[7]发现，在老年糖尿病人群中，系统性使用GLP-1RA与nAMD发病风险显著相关，约为未使用者的两倍。

DR早期恶化：在血糖快速下降的初期，部分患者可能出现DR暂时加重，称为“早期恶化”现象。这可能是由于长期高血糖导致视网膜血管脆弱，血糖突然改善引起血流动力学改变所致，但通常不影响长期预后。

总体而言，GLP-1RA在眼病防治中呈现双向作用。对于糖尿病患者，合理使用GLP-1RA并配合定期眼部检查，可在控制血糖的同时降低严重眼病的发生风险。临床医生在处方药物时需综合评估患者的眼部健康状况，必要时加强监测和干预。

理想的抗衰老方法应具备以下特点：①药理学方法易于应用；②安全性好，治疗窗口宽；③能够广泛应对衰老过程中影响不同器官系统的各种疾病；④可与其他治疗靶点产生协同作用。

2025年11月19日，香港中文大学研究团队在Cell Metabolism发表的一项研究[8]发现，GLP-1RA能够广泛对抗多种与衰老相关的改变，具体表现为以下几个方面：

全身性多组学抗衰老效应：GLP-1RA可通过激活GLP-1受体，诱导全身多组织的基因表达、表观遗传和代谢状态向年轻化逆转。在衰老小鼠模型中，GLP-1RA治疗显著改善肌肉力量、运动协调性等生理功能，并逆转下丘脑、大脑皮层、心脏、骨骼肌、脂肪等器官中与衰老相关的基因表达及DNA甲基化模式，表明其抗衰老作用具有全身性和多维度特点。

下丘脑是核心调控枢纽：下丘脑中的GLP-1受体是GLP-1RA发挥抗衰老作用的关键靶点。实验表明，敲低下丘脑GLP-1受体后，GLP-1RA的全身性抗衰老效应明显减弱甚至消失，提示下丘脑通过GLP-1受体调控全身衰老进程，是抗衰老的“指挥中心”。

与经典抗衰老药物机制相似：GLP-1RA的抗衰老分子效应与雷帕霉素（mTOR抑制剂）高度相似。两者在转录组、表观遗传组和代谢组层面均呈现相似的衰老逆转模式，提示它们可能作用于共同的抗衰老分子通路，这为抗衰老药物研发提供了新思路。

潜在临床应用前景：GLP-1RA已广泛应用于糖尿病和肥胖治疗，其抗衰老潜力为拓展临床应用提供了新方向。未来或可通过优化GLP-1RA的给药方式或开发新型制剂，进一步探索其在延缓衰老及相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）中的治疗价值。

需要指出的是，目前关于GLP-1RA抗衰老作用的研究主要基于动物实验，其在人类中的长期安全性和有效性仍需更多临床研究加以验证。

靶向GIP/GLP-1/胰高糖素的“三重激动剂”Retatrutide（瑞他鲁肽）在最新3期临床试验TRIUMPH-4中取得突破性结果[9]。该研究针对伴有膝骨关节炎的肥胖患者，经过约16个月（68周）的治疗，高剂量组（12 mg）实现平均28.7%的体重减轻，创下目前临床减重疗效最高纪录，效果堪比代谢手术。

除主要终点外，该研究在所有次要终点上也均达到统计学显著性，包括减重幅度≥25%、≥30%或≥35%的患者比例——这在医学研究中尚属首次设立如此高标准的减重目标。同时，Retatrutide显著改善多项心血管风险生物标志物，如非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及高敏C反应蛋白水平；在12 mg剂量组中还观察到患者血压显著下降。

在一项针对肥胖合并膝骨关节炎患者的研究中，Retatrutide在减重的同时，也显著降低了患者的疼痛评分（基于WOMAC量表）。

总体而言，Retatrutide作为三重受体激动剂展现出强劲的减重与代谢改善潜力，但其全面评价仍需等待将于2026年公布的另外7项3期试验数据，包括针对单纯肥胖患者的TRIUMPH-1，以及针对肥胖合并T2DM患者的TRIUMPH-2，届时也将提供关于4 mg维持剂量的相关数据。

长久以来相对低调的靶点——Amylin（胰淀素），正快速成为全球药物研发的新焦点。作为被寄予厚望、有望开启“减重药物下半场”的关键角色，胰淀素已跃升至相关研究领域的核心。

胰淀素是一种由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，存储于胰腺β细胞中。当营养物质进入小肠时，胰淀素与胰岛素共同由胰腺β细胞释放入血，两者水平呈现同步升降。该激素能够促进及时产生饱腹感，避免摄食过量，从而降低能量摄入；同时还可促进能量代谢、减少脂肪组织重量，在体重与血糖调控中发挥多重作用。

与GLP-1类药物相比，胰淀素类似物在减重过程中能显著提升肌肉保留率，减少肌肉流失，实现“减脂少减肌”的效果，并具有更好的胃肠道耐受性。目前，多个胰淀素类似物及联合疗法已展现出显著的临床潜力，值得重点关注：

MET-233i：一种超长效月制剂胰淀素类似物，在36天内即可实现高达8.4%的减重幅度[10]。

CagriSema：由GLP-1RA司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide组成的联合制剂，其在3期临床研究REDEFINE 1中减重幅度达22.7%[11]，凸显了胰淀素作为协同靶点的巨大价值。

Amycretin：一种同时作用于GLP-1受体和胰淀素的单分子长效药物，1b/2a期临床研究显示，每周一次60 mg皮下注射治疗36周后，患者体重平均降低达24.3%[12]，表现出强大的减重潜力。

Eloralintide：一种选择性胰淀素受体激动剂周制剂，今年公布的2期临床研究数据显示，其最高剂量组在治疗48周时实现平均减重20.1%[13]。

综合其独特的作用机制、显著的临床数据表现及日益增长的资本关注，胰淀素正从一个边缘靶点迅速崛起，成为减重治疗领域新的战略高地。

2025年下半年，成纤维细胞生长因子21（FGF21）成为全球代谢性疾病药物研发中最受关注的靶点之一。FGF21是一种由肝脏分泌的激素样因子，通过激活FGFR1-β-Klotho受体复合物，发挥调控全身糖脂代谢、增加胰岛素敏感性和能量消耗的核心生理作用。

临床研究数据显示，FGF21类似物在降低肝脏脂肪含量、改善纤维化程度、减轻体重以及调节血脂谱方面效果显著，有望为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗带来突破性进展。以下候选分子目前进展较为突出：

Efruxifermin：一种Fc-FGF21融合蛋白，采用每周一次皮下注射给药，耐受性良好。该药在两项2b期MASH临床研究HARMONY[14]与SYMMETRY[15]中均显示出积极结果。为期96周的研究数据表明，其在肝硬化与纤维化的改善及逆转方面取得了前所未有的效果。

Pegozafermin：一种经聚乙二醇化修饰的FGF21类似物。针对29项MASH临床试验的荟萃分析显示，该药在纤维化改善和MASH缓解方面展现出最佳的整体组织学反应[16]。

Efimosfermin alfa：同样为Fc融合蛋白，凭借其超长的半衰期，有望实现每月仅给药一次。这对于需要长期用药的慢性病患者而言，可显著提升用药依从性。研究显示，治疗24周后，45%的MASH患者肝纤维程度获得显著改善[16]。

总之，FGF21靶向药物不仅有望在MASH治疗领域占据重要地位，未来还可能通过与GLP-1等机制联合或融合，推动代谢性疾病的治疗策略从“单点突破”向“系统调控”转变。

基于现有循证医学证据，GLP-1RA在1型糖尿病（T1DM）患者中的潜在获益主要包括：保存β细胞功能、降低血糖波动、减少每日胰岛素用量、体重管理以及心血管与代谢获益[17]。其主要不良反应以胃肠道反应为主，如恶心、呕吐、腹泻等，多数患者可耐受。此外，GLP-1RA可能增加酮症风险，尤其在胰岛素剂量调整不当或患者处于应激状态时。因此，用药期间需密切监测血糖和酮体水平，以预防酮症酸中毒的发生[18]。

目前关于SGLT2i在T1DM患者中的临床研究涉及达格列净、恩格列净、卡格列净等多种药物。综合分析表明，SGLT2i可改善T1DM患者的血糖控制，减少胰岛素用量，但同时也存在酮症酸中毒和泌尿生殖道感染等风险升高[19]。2019年相关国际共识[20]指出，在T1DM患者中使用SGLT2i时需严格遵循以下原则：谨慎减少胰岛素剂量，起始治疗前酮体水平应低于0.6 mmol/L，治疗期间规范监测酮体水平，若出现恶心、呕吐、腹痛等症状应立即停药，直至酮体恢复正常方可考虑重新用药。该共识还对SGLT2i相关酮症酸中毒风险进行了分级，以帮助临床识别高危人群并谨慎用药。

若考虑联合使用这两类药物，需各用最小剂量：若以血糖控制为主要目的，SGLT2i的选择理由更多；若以体重管理为主要目的，GLP-1RA更具优势；若以减少胰岛素用量为主要目的，两者效果相当；若以改善血糖波动为主要目的，SGLT2i的选择理由更多；若以心血管保护为主要目的，SGLT2i的选择理由也相对较多[21-23]。不良反应方面，GLP-1RA的胃肠道反应明显更多，而SGLT2i在低血糖、乏力及泌尿生殖道感染等方面的报告相对较多[21-23]。小剂量联合可能增强疗效，减轻单药治疗相关不良反应。

总之，目前关于这两类药物在T1DM患者中应用的疗效与安全性证据仍有限，尚不足以作出一般性推荐。但在某些特定临床情况（如胰岛素用量过大或合并超重/肥胖等）下，可考虑个体化应用。处方这些药物之前，首先应优化胰岛素治疗方案，并与患者充分沟通，签署知情同意书。

斑块破裂最重要的危险因素是血脂异常[24]，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与斑块成分及斑块体积显著相关[25,26]。既往研究[27]表明，高LDL-C组的斑块破裂发生率高于低LDL-C组，同时脂质富集斑块和巨噬细胞的检出率也更高；与通过他汀治疗达到低LDL-C水平的患者相比，天然低LDL-C水平患者的斑块破裂风险更低。这些发现提示，终生累积的LDL-C水平可能是影响斑块破裂的关键因素，因此为有效预防斑块破裂，有必要建议更早启动血脂管理。

《2019欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南：2025重点更新》[28]对LDL-C目标值进行了更严格的风险分层（图1），以更好地指导临床实践并降低心血管事件风险。具体分层标准如下：

图1. 不同总体心血管风险分层的LDL-C治疗目标

超高危患者：LDL-C目标值<1.0 mmol/L（<40 mg/dl）

涵盖人群包括：①在服用最大耐受剂量他汀类药物治疗期间仍发生复发性血管事件的ASCVD患者；②患有多血管（例如冠状动脉和外周动脉）疾病的患者。

此为本次指南更新的突破性调整，强调对此类患者进行更严格的血脂管理，以最大程度降低再发事件风险。将LDL-C降至1.0 mmol/L以下是否过低？今年11月发表于Circulation的一项研究[29]对5291例既往缺血性卒中患者分析发现，LDL-C降至<40 mg/dl的患者主要终点事件风险显著降低31%，所有卒中风险降低27%，缺血性卒中风险降低25%，且未观察到出血性卒中风险增加。该结果缓解了以往对胆固醇降得过低可能增加脑出血风险的担忧。

极高危患者：LDL-C目标值<1.4 mmol/L（<55 mg/dl）

包括：①经临床或影像学证实的ASCVD；②SCORE2/SCORE2-OP评分>20%；③家族性高胆固醇血症（FH）合并ASCVD，或合并另1个主要危险因素；④重度CKD（eGFR<30 ml/min/1.73m2）；⑤糖尿病合并靶器官损害，或伴有≥3个主要危险因素，或为早发T1DM且病程>20年。

高危患者：LDL-C目标值<1.8 mmol/L（<70 mg/dl）

涵盖：①SCORE2/SCORE2-OP评分>5%且<10%；②单个危险因素显著升高，特别是总胆固醇>8 mmol/L，或LDL-C>4.9 mmol/L（190 mg/dL），或血压>180/110 mmHg；③不伴其他主要危险因素的FH；④中度CKD（eGFR 30~59 ml/min/1.73m2）；⑤糖尿病合并/不合并靶器官损害，且病程>10年，或伴有其他额外危险因素。

中危患者：LDL-C目标值<2.6 mmol/L（<100 mg/dl）

包括：①SCORE2/SCORE2-OP评分>2%且<5%；②年轻糖尿病患者（T1DM年龄<35岁；T2DM年龄<50岁）且病程<10年，不伴有其他危险因素。

低危患者：LDL-C目标值<3.0 mmol/L（<116 mg/dl）

指SCORE2/SCORE2-OP评分<2%的人群。

此外，对于高危至超高危患者，治疗目标不仅包括达到上述LDL-C目标值，还要求将LDL-C水平较基线降低≥50%。

2025年10月发表在Eur Heart J的一项研究[30]为此提供了新的证据。该研究基于中国香港地区全人群医疗系统数据库，纳入2015~2022年61 606例使用SGLT2i的T2DM患者，旨在分析发生尿路感染对心肾结局的影响，并比较感染后继续用药与停药的长期结局。

随访期间，共有3921例（6.36%）患者发生尿路感染，其中约8.4%为重度感染。研究显示，发生尿路感染的患者其心血管及肾脏风险均显著升高，约为未感染者的2.5~3倍。这提示，尿路感染并非仅为局部感染事件，而可能是引发系统性炎症反应的重要诱因。在发生尿路感染的患者中，32.3%选择停用SGLT2i。然而，停药并未降低尿路感染的复发风险，反而与更高的心肾事件及死亡率相关。因此，因担忧感染风险而停用SGLT2i可能并非合理选择。

该研究提示，在临床实践中需采取审慎处理策略，而非一概停药。对于轻中度尿路感染，绝大多数患者经过抗生素治疗后可安全继续用药；仅在出现严重感染如如败血症或肾盂肾炎时，才考虑暂时停药，并在感染控制后重新评估是否恢复使用。此外，医生应加强患者教育，包括注意个人卫生、适量饮水、避免长时间憋尿、识别尿路感染早期症状，并定期复查肾功能及尿常规。对患者而言，长期使用SGLT2i的心肾获益远高于其暂时性感染风险。

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